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Verfahren zur gezielten Durchführung einer neben mehreren chemischen Konkurrenzreaktionen ablaufenden Reaktion
- Von Technik Redaktion
- Veröffentlicht 08/17/2009
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- Nicht beurteilt
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur gezielten Durchführung einer neben mehreren chemischen Konkurrenzreaktionen ablaufenden Reaktion. Ausserdem wird ein neues Verfahren zur Oxidation von primären oder sekundären Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid, einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel in einer kontinuierlichen Prozessanlage.
Die Moffatt-Swern-Oxidation von Alkoholen zu Carbonylverbindungen ist eine der vielseitigsten und zuverlässigsten Methoden für diese Umwandlung (K. Omura, A. K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 1976, 41, 957-962; K. Omura, D. Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651-1660; A. K. Sharma, D: Swern, Tetrahedron Lett. 1974, 1503-1506; A. K. Sharma, T. Ku, A. D. Dawson, D. Swern, J. Org. Chem. 1975, 40, 2758-2764). Sie wird häufig für die organische Synthese im Labormassstab genutzt (T. T. Tidwell, Org. React. 1990, 39, 297-572). Bei dieser Oxidation wird die Umwandlung des Redoxpaares Alkohol/Dimethylsulfoxid zu Carbonylverbindung/Dimethylsulfid mit einer Aktivierung durch organische Säureanhydride oder -halogenide verbunden. Letztere beschleunigen zum einen die Reaktion und liefern weiterhin die exergonische Triebkraft auf Grund der Bildung eines Ammoniumsalzes aus den freigesetzten organischen Säuren. Der vorgeschlagene Mechanismus der Moffat-Swern-Oxidation beinhaltet eine Abfolge von drei aufeinander folgenden Reaktionen, wobei die zweite und dritte von parallelen und konkurrierenden Reaktionen begleitet werden (Abb.). Diese zeitweilig parallelen und konkurrierenden Reaktionen führen zur Bildung von Nebenprodukten, die das alkoholische Ausgangsmaterial verbrauchen können.
Das bisher angewendete diskontinuierliche (Batch-) Syntheseprotokoll beginnt mit der Zugabe eines organischen Säureanhydrids, wie zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), in Methylenchlorid (CH2Cl2) zu einer Lösung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) in CH2Cl2 bei oder unter -50 deg. C. Nach Beendigung dieser Zugabe wird das alkoholische Ausgangsmaterial bei gleicher Temperatur tropfenweise hinzu gegeben. Anschliessend wird dann eine Base, gewöhnlich Triethylamin, ebenfalls tropfenweise bei gleicher Temperatur hinzu gegeben. Um die Umwandlung des Zwischenprodukts 2 in das endgültige Produkt abzuschliessen, wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt.
Das oben beschriebene Protokoll, charakterisiert durch die sequenzielle Zugabe bei niedriger Temperatur, wird erstens angewendet, weil die unerwünschte Nebenreaktion des Zwischenprodukts 1 zum intermediären Nebenprodukt 4 bei niedrigen Temperaturen ausreichend langsam abläuft, um eine Anreicherung des gewünschten Zwischenprodukts 1 während des gesamten Vorgangs der Zugabe von TFAA bzw. bei der anschliessenden Zugabe des alkoholischen Ausgangsmaterials zu gewährleisten. Es wurde beschrieben, dass die Umwandlung des Zwischenprodukts 1 zum intermediären Nebenprodukt 4, als Pummerer-Umlagerung bekannt, bei Anwendung der diskontinuierlichen Synthese bei Temperaturen oberhalb von -30 deg. C sehr schnell abläuft (K. Omura, A.K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 1976, 41, 957-962).
Zweitens kann das Zwischenprodukt 2 zum unerwünschten Nebenprodukt 6 umgelagert werden. Es wurde vorgeschlagen, dass verlängerte Reaktionszeiten bei niedrigen Temperaturen und eine verzögerte Reaktion des Zwischenprodukts 2 zum gewünschten Endprodukt 3 die Umwandlung zum unerwünschten Nebenprodukt 6 verstärken (T. Kawaguchi, H. Miyata, K. Ataka, K. Mae, J. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416). Eine denkbare Erklärung dafür wäre, ungeachtet der günstigeren Geschwindigkeitskonstante, eine höhere Aktivierungsenthalpie für die gewünschte Reaktion von 2 zu 3 gegenüber der Umwandlung von 2 zu 6.
Drittens, kann man annehmen, dass nach der Zugabe des alkoholischen Ausgangsmaterials zur Lösung von 1 und vor der Zugabe der Base, das Zwischenprodukt 1 bereits vollständig in das gewünschte Zwischenprodukt 2 umgesetzt worden ist, wie die Vielzahl der Anwendungen des Batchprotokolls bei der organischen Synthese im Labormassstab beweisen. Somit sollte kein Zwischenprodukt 1 mehr für die durch die Base induzierte und katalysierte, im Gegensatz zur thermischen, Pummerer-Umlagerung zu 4 zur Verfügung stehen.
Die Bereitstellung der Kühlung für den industriellen Massstab schränkt die Wahl des Reaktionsapparates ein, setzt kostspielige Infrastruktur für die Versorgung mit Kühlmitteln voraus und bedingt zusätzlich hohe Energiekosten. Ausserdem wird bei der Anpassung dieses Protokolls an grössere Produktionseinheiten die Zugabezeit von TFAA zum DMSO verlängert werden müssen, u. a. um die Zieltemperatur aufrecht zu erhalten, wodurch mehr Zeit für die unerwünschte Nebenreaktion von 1 zu 4 zur Verfügung steht. Alle Prozessgrössen bei der Zugabe der Base sowie der nachfolgenden Reaktion vom 2 zu 3, die darauf ausgerichtet sind, den gewünschten Reaktionsweg gegenüber dem konkurrierenden Weg nach 6 zu begünstigen, sind wiederum von der Art und Grösse der verwendeten Komponenten der Batch-Apparatur abhängig.
Es wurde bereits eine Anpassung der Swern-Moffatt-Oxidation an eine kontinuierliche Prozessführung beschrieben (T. Kawaguchi, H. Miyata, K. Ataka, K. Mae, J. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416), wobei Mikroreaktoren verwendet wurden (Microreaction Technology (Ed.: W. Ehrfeld), Springer, Berlin, 1998; W. Ehrfeld, V. Hessel, H. Loewe, Microreactors, Wiley-VCH, Weinheim, 2000; Microsystem Technology in Chemistry and Life Sciences (Eds.: A. Manz, H. Becker), Springer, Berlin, 1999; V. Nessel, S. Hardt, H. Loewe, Chemical micro Process Engineering, Wiley-VCH, Weinheim, 2004). Die Nutzung von Mikroreaktoren in der organischen Synthese wurde vielfach dargelegt (K. Jaehnisch, V. Hessel, H. Loewe, M. Baerns, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 116, 4, 410-451; P. Fletcher, S. Haswell, E. Pombo-Villar, B. Warrington, P. Watts, S. Wong, X. Zhang, Tetrahedron, 2002, 58, 4735-4756; H. Pennemann, P. Watts, S. Haswell, V. Hessel, H. Loewe, Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 3, 422-439; S. Taghavi-Moghadam, A. Kleemann, K. Golbig, Org. Process Res. Dev. 2002, 5, 652-659; T. Schwalbe, V. Autze, G. Wille, Chimia, 2002, 56, 636-646). Die Wirkung der Mikroreaktoranordnung auf die Prozesskontrolle ist Gegenstand vieler Veröffentlichungen mit dem Ziel, ein neues Syntheseverfahren zu fördern (T. Schwalbe, V. Autze, M. Hohmann, W. Stirner, Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 440-454; V. Hessel, P. Loeb, H. Loewe, Cur. Org. Chem. 2005, 9, 765-787; T. Schwalbe, K. Simons, Chimica Oggi-Chemistry Today, 2006, 24, 56-61).
Die von Kawaguchi et al., 2005, beschriebene Anpassung der Swern-Moffatt-Oxidation an eine kontinuierliche Prozessführung folgt bei der Zugabe der Reagenzien sehr streng dem Batch-Protokoll. Dabei wird eine Lösung von DMSO (4,0 M, 2eq) in CH2Cl2 mit einer Lösung von TFAA (2,4 M, 1,2eq) in CH2Cl2 gemischt und die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 20 deg. C innerhalb von 0,01-2,4 s durchgeführt. Dann wird diese Lösung mit einer Lösung der alkoholischen Ausgangsverbindung (1 M) in CH2Cl2 gemischt und die Reaktion bei der gleichen Temperatur für 1,2 s durchgeführt. Wiederum bei der gleichen Temperatur wurde diese Lösung dann mit einer Lösung von Triethylamin (1,45 M, 2,9eq) in CH2Cl2 gemischt und die Reaktion für 1,2 s durchgeführt. Abschliessend wurde das Gemisch für 5,9 s auf 30 deg. C erwärmt. Verschiedene Alkohole wurden auf diese Art mit hoher Ausbeute und Selektivität zu Carbonylverbindungen oxidiert.
Dieses Protokoll profitiert von der strikten Kontrolle der Temperatur, wodurch ein unerwünschter beschleunigter Abbau von 1 vermindert wird, einhergehend mit der strikten Kontrolle der Lebensdauer von 1 aufgrund der schnellen Überführung der reaktiven Lösung zum zweiten Mischungsvorgang mit der alkoholischen Ausgangsverbindung. Auch die folgenden Schritte werden so ausgeführt, dass sie von diesen beiden Kontrollfaktoren profitieren.
Die Kombination dieser beiden weiterentwickelten Massnahmen der Steuerung ermöglicht die Prozessführung bei Raumtemperatur. Da dieser Vorgang über längere Betriebszeiten stabil abläuft, ist es prinzipiell möglich grössere Mengen nach diesem Verfahren umzusetzen.
Dieses Verfahren ist aber trotzdem mit einigen Nachteilen versehen. Die gesamte Prozessanordnung setzt mindestens vier Pumpen und drei oder mehr Reaktoren voraus. Eine solche Prozessführung führt im industriellen Massstab zu erheblichen Kostenaufwendungen, bedingt durch die Notwendigkeit der Bereitstellung entsprechender Infrastruktur sowie Wartungs- und Instandhaltunsmassnahmen. Die Reaktionszeiten der einzelnen Schritte sind durch die jeweiligen Volumina bezogen auf die Durchflussraten vorgegeben. Somit ist diese Versuchsanordnung sehr spezifisch für einen Herstellungsprozess geeignet, der die darin umgesetzten Bedingungen benötigt. Weil neben den Reaktionsvolumina auch die Reaktionszeiten von den Durchflussraten bestimmt werden, ist diese Versuchsanordnung lediglich für einen sehr begrenzten Bereich an Reaktionszeiten bei vorgegebenem Verhältnis geeignet oder vice versa für einen definierten Durchsatz.
Die Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens, das es ermöglicht, eine chemische Reaktionssequenz trotz mehrerer ablaufender Konkurrenzreaktionen mit ausreichender Ausbeute zum gewünschten Endprodukt durchzuführen. Dabei gilt es insbesondere, für einen kontinuierlichen Prozess die Anzahl der benötigten Reaktoren zu reduzieren und deren zulässigen Durchfluss zu maximieren sowie ein verkürztes Zugabeprotokoll im Vergleich zum Batch-Prozess zu finden, um Anzahl und Anforderung der Kühlschritte, Verweilzeiten und die Bildung temperatur-abhängig instabiler Zwischenprodukte zu minimieren.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass die Geschwindigkeiten der Konkurrenzreaktionen durch die Wahl der Reaktionsbedingungen derart eingestellt werden, dass die gewünschte Hauptreaktion nicht beeinträchtigt wird. Das hier beschriebene erfindungsgemässe Verfahren basiert auf der Schaffung einer schnellen Mischungsfolge mit einer kleinstmöglichen Kombination eines oder mehrerer Mischpunkte für eine grösstmögliche kinetische Konkurrenz der einzelnen Reagenzien und Ihrer Folgeprodukte in der jeweiligen räumlichen und zeitlichen Reaktionszone.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, durch schnelles Mischen der Reaktionspartner unerwünschte Konkurrenzreaktionen zu unterbinden.
Bevorzugt können bei diesem Verfahren unerwünschte Konkurrenzreaktionen durch eine enge Temperaturkontrolle unterbunden werden.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, dass durch eine schnelle Abfangreaktion die zum Endprodukt führende Zwischenverbindung aus der Reaktionsmischung entfernt wird.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, dass durch eine abschliessende Abfangreaktion das Endprodukt in einer Lösung vorliegt, in der es keine Folgereaktionen unter den vorliegenden Bedingungen eingeht.
Besonders vorteilhaft ist es dabei weiterhin, wenn die Reaktionen gegebenenfalls teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Die einzelnen Reaktionen können wahlweise aber auch in konventionellen Reaktionsgefässen durchgeführt werden.
Es wurden nun erstmalig
Bedingungen gefunden, unter denen bestimmte Gemische verschiedener Reagentien mit der Ausgangssubstanz der Moffatt-Swern-Oxidation nicht anders als entlang des zum Ziele der Oxidation führenden Pfades miteinander reagieren. So konnte im speziellen festgestellt werden, dass aus einer Mischung von DMSO und einem Alkohohol bevorzugt das DMSO mit TFAA und anderen organischen Anhydriden und Säurehalogeniden reagiert. Es konnte weiterhin festgestellt werden, dass DMSO nicht mit Alkoholen reagiert und dass eine Mischung aus DMSO, Alkoholen und Aminen auch nicht miteinander reagiert. Dies ist eine der für die Gestaltung der Reaktionsführung massgeblichen Randbedingungen, die mittels <1>H-NMR Untersuchungen nachgewiesen werden konnte. Es gab dabei insbesondere keine Hinweise darauf, dass DMSO und ein Alkohol in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Amins ein Gleichgewicht in Lösung mit einem Thio-hemi-ketal ausbilden. Dennoch konnte aufgezeigt werden, dass eine Lösung von DMSO, Alkohol und Amin bei Mischung mit einer Lösung von TFAA und anderen organischen Anhydriden in einigem Ausmass zum Oxidationsprodukt entsprechend der Swern-Moffatt Oxidation führt. Weiterhin reagieren TFAA und andere organische Anhydride in erwartungsgemäss exothermer Reaktion mit Triethylamin und anderen tertiären Aminen zu Trifluoroacylammoniumtriflaten oder äquivalenten Ammoniumsalzen. Aber es konnte gezeigt werden, dass diese Salze ähnlich wie die Säureanhydride reagieren. Folglich können einzelne Ausgangssubstanzen der Moffatt-Swern-Oxidation bereits vor Reaktionsbeginn gemischt werden wodurch wesentlich vereinfachte Prozessführungen realisiert werden können.
Somit ergibt sich die vorteilhafte Möglichkeit eines Verfahrens zur Oxidation von primären oder sekundären Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid, einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel in einer kontinuierlichen Prozessanlage, wobei diese Reaktionssequenz bis zur Einleitung des abschliessenden Oxidationschrittes unter Einwirkung des Amins bei einer Temperatur zwischen -30 deg. C und +50 deg. C innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10 s durchgeführt werden kann und dabei mindestens zwei der Substanzen bereits vor Reaktionsbeginn gemischt werden und nach dem Temperieren auf Raumtemperatur der entstandene Aldehyd oder das Keton isoliert wird. Bei dieser Art der Prozessführung haben sich Temperaturen zwischen -20 deg. C und +20 deg. C als besonders vorteilhaft herausgestellt.
Als besonders geeignet hat sich der Einsatz von Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) als Carbonsäureanhydrid herausgestellt. Als eine bevorzugte organische Lösungsmittelsmittelkomponente für die primären oder sekundären Alkohole, das Dimethylsulfoxid, das Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und das Amin wird Methylenchlorid eingesetzt.
Bevorzugt kann bei diesem Verfahren eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA gegeben werden und anschliessend die Zugabe des Amins in Lösungsmittel erfolgen. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Dazu wird zunächst in einem ersten Schritt eine Lösung von DMSO und Alkohol in organischer Lösung in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA in CH2Cl2 gemischt. Anschliessend erfolgt die Reaktion durch Zugabe einer Lösung eines tertiären Amins in organischer Lösung. Dabei werden Aldehyde mit einem hohen Überschuss zum Nebenprodukt 7 gebildet. Bei dieser Ausführung des Verfahrens als kontinuierlichem Zwei-Schritt-Prozess kann gegenüber der herkömmlichen Prozessführung mindestens ein Reaktionsgefäss eingespart werden (siehe Bsp. 1).
Ferner ist es vorteilhaft, eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel gegebenenfalls in einem Mikromischer oder Mikroreaktor zu einer Lösung von TFAA zu geben und anschliessend die Zugabe des Amins oder seiner Lösung in einem konventionellen Reaktionsgefäss durchzuführen. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Eine solche Ausführung stellt einen kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess mit anschliessender Batch-Aminolyse dar. Dabei werden die Aldehyde ebenfalls in einem hohen Überschuss zum Nebenprodukt 7 gewonnen. Hierbei ist besonders vorteilhaft, dass das gelöste Reaktionsgemisch aus ursprünglich Alkohol, Dimethylsulfoxid und TFAA über eine nicht-temperierte Leitung in ein konventionelles Reaktionsgefäss zum Zweck der Zugabe der Aminlösung überführt werden kann. Darin kann die Reaktion dann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Es ergibt sich dabei erhebliches Einsparpotenzial bezüglich der bereitzustellenden Prozessanlagen (siehe Bsp. 2).
Eine weitere vorteilhafte Variante des Verfahrens besteht in einer Zusammenführung der Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel und einer Mischung aus dem Amin und TFAA. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Hierfür erfolgt das Mischen einer Lösung von DMSO und Alkohol in Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA und Amin. Dabei entstehen vorwiegend Aldehyde bzw. Ketone neben gut messbaren Mengen an Nebenprodukt 7. Bei diesem kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess ergibt sich der hervorzuhebende Vorteil einer möglichen Reduktion der Anlagen auf nur eine Reaktionseinheit (siehe Bsp. 3).
Das Verfahren ermöglicht weiterhin eine Art der Prozessführung bei der eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethylsulfoxid und dem Amin in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA gegeben wird. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Dabei wird über einen kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess eine Lösung von DMSO, Alkohol und dem Amin in Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise CH2Cl2 gemischt (siehe Bsp. 4).
Es ergibt sich weiterhin die Möglichkeit, das Verfahren derart zu gestalten, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethylsulfoxid und einem Amin in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise CH2Cl2 gegeben wird. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel.
Es ergibt sich weiterhin die Möglichkeit, Dimethylsulfoxid durch andere Dialkylsulfoxide zu ersetzen, deren Reduktionsprodukte weniger flüchtig sind und die daher nur vermindert geruchsbelasteten Rohproduktlösungen führt. Ferner kann Cyanurchlorid anstelle von Dimethylsulfoxid verwendet werden.
Die Moffatt-Swern-Oxidation von Alkoholen zu Carbonylverbindungen ist eine der vielseitigsten und zuverlässigsten Methoden für diese Umwandlung. Diese Oxidation wird industriell beispielsweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zwischenprodukten sehr verbreitet genutzt, bisher allerdings immer bei sehr tiefen Temperaturen, um die unerwünschten Pummerer-Umlagerungen zu vermeiden. Die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens erlaubt eine Verringerung der Anzahl der benötigten Reaktoren, Kühlschritte und Verweilzeiten sowie eine Minimierung der temperaturabhängigen Bildung instabiler Zwischenprodukte. Eine somit wesentlich vereinfachte Prozessführung führt durch die Einsparung an benötigten Pumpen, Reaktoren sowie Kühlapparaturen zu einem erheblichen Kosteneinsparungspotenzial.
Erläuterungen zur Abbildung
Abbildung Reaktionswege der Moffatt-Swern-Oxidation. Dabei sind mit 1 bis 7 folgende Verbindungen gekennzeichnet: 1 Trifluoracetoxydimethylsulfoniumion, 2 Alkoxydimethylsulfoniumion, 3 Carbonylverbindung, 4 Trifluoressigsauerethiomethylmethylester, 5 Alkohol, 6 Akoxymethylmethylsulfid, 7 Trifluoressigsaeureester
Beispiele:
1. Beispiel: Zwei-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1: TFAA (0,6 M) in CH2Cl2; Flussrate: 10 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2Cl2; Flussrate: 10 ml/min
Lösung 3: Tributylamin (0,73 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
Der kontinuierliche Prozess wurde in einer 2-Schritt-Mikroreaktionsanlage durchgeführt. In Schritt 1 wurden die Lösungen 1 und 2 in einem Mikromischer mit einer Verweildauer von 2 s gemischt. Die Reaktion erfolgte sowohl bei einer Temperatur von -20 deg. C als auch von +20 deg. C. Anschliessend wurde dieses Gemisch mit der Lösung 3 in einem Mikromischer vermischt (Schritt 2), wobei die Verweildauer 4 s betrug und die Temperatur identisch zu Schritt 1 war. Danach wurde die gesamte Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert bevor das Gemisch per Gaschromatographie (GC) analysiert wurde. Eine Ausbeute von 91% an Cyclohexanon wurde erhalten.
2. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess mit Batch-Aminolyse
Lösung 1: TFAA (0,6 M) in CH2Cl2; Flussrate: 15 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2Cl2; Flussrate: 15 ml/min
Lösung 3: Tributylamin (0,73 M) in CH2Cl2; Flussrate: 30 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mikromischer mit einer Verweildauer von 1,5 s gemischt (Schritt 1). Die Reaktion erfolgte sowohl bei einer Temperatur von -20 deg. C als auch von +20 deg. C. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch über eine nicht-temperierte Leitung (mit einer Verweildauer von 5 s) in ein konventionelles Reaktionsgefäss überführt (Schritt 2). Gleichzeitig wurde auch Lösung 3 in dieses Gefäss gepumpt und für 1,5 min konventionell bei Raumtemperatur gemischt. Es wurde ein Gesamtreaktionsvolumen von 90 ml gesammelt. Die Ausbeute an Cyclohexanon (93%) in diesem Beispiel war vergleichbar zur Ausbeute von Beispiel 1.
3. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1: TFAA (0,3 M) und Tributylamin (0,73 M) in CH2Cl2; Flussrate: 40 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mikromischer in einer 1-Schritt-Mikroreaktionsanlage bei einer Temperatur von -30 deg. C gemischt. Danach wurde die gesamte Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert, bevor das Gemisch per GC analysiert wurde. Bei diesem Prozess betrug die Ausbeute an Cyclohexanon unter 45%.
4. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1: TFAA (0,6 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M), DMSO (1 M) und Tributylamin (1,43 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mikromischer in einer 1-Schritt-Mikroreaktionsanlage gemischt. Die Reaktion wurde sowohl bei einer Temperatur von -20 deg. C als auch von +20 deg. C durchgeführt. Danach wurde die gesamte Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert bevor das Gemisch per GC analysiert wurde. Der Gehalt an Cyclohexanon war dabei weitgehend unabhängig von der Temperatur. Bei diesem Prozess betrug die Ausbeute an Cyclohexanon 20%.
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(c)DE102006031652 (A1), 2008-01-10,SCHENK RAINER; KUEPPER MICHAEL; SCHWALBE THOMAS
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Die Moffatt-Swern-Oxidation von Alkoholen zu Carbonylverbindungen ist eine der vielseitigsten und zuverlässigsten Methoden für diese Umwandlung (K. Omura, A. K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 1976, 41, 957-962; K. Omura, D. Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651-1660; A. K. Sharma, D: Swern, Tetrahedron Lett. 1974, 1503-1506; A. K. Sharma, T. Ku, A. D. Dawson, D. Swern, J. Org. Chem. 1975, 40, 2758-2764). Sie wird häufig für die organische Synthese im Labormassstab genutzt (T. T. Tidwell, Org. React. 1990, 39, 297-572). Bei dieser Oxidation wird die Umwandlung des Redoxpaares Alkohol/Dimethylsulfoxid zu Carbonylverbindung/Dimethylsulfid mit einer Aktivierung durch organische Säureanhydride oder -halogenide verbunden. Letztere beschleunigen zum einen die Reaktion und liefern weiterhin die exergonische Triebkraft auf Grund der Bildung eines Ammoniumsalzes aus den freigesetzten organischen Säuren. Der vorgeschlagene Mechanismus der Moffat-Swern-Oxidation beinhaltet eine Abfolge von drei aufeinander folgenden Reaktionen, wobei die zweite und dritte von parallelen und konkurrierenden Reaktionen begleitet werden (Abb.). Diese zeitweilig parallelen und konkurrierenden Reaktionen führen zur Bildung von Nebenprodukten, die das alkoholische Ausgangsmaterial verbrauchen können.
Das bisher angewendete diskontinuierliche (Batch-) Syntheseprotokoll beginnt mit der Zugabe eines organischen Säureanhydrids, wie zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), in Methylenchlorid (CH2Cl2) zu einer Lösung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) in CH2Cl2 bei oder unter -50 deg. C. Nach Beendigung dieser Zugabe wird das alkoholische Ausgangsmaterial bei gleicher Temperatur tropfenweise hinzu gegeben. Anschliessend wird dann eine Base, gewöhnlich Triethylamin, ebenfalls tropfenweise bei gleicher Temperatur hinzu gegeben. Um die Umwandlung des Zwischenprodukts 2 in das endgültige Produkt abzuschliessen, wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt.
Das oben beschriebene Protokoll, charakterisiert durch die sequenzielle Zugabe bei niedriger Temperatur, wird erstens angewendet, weil die unerwünschte Nebenreaktion des Zwischenprodukts 1 zum intermediären Nebenprodukt 4 bei niedrigen Temperaturen ausreichend langsam abläuft, um eine Anreicherung des gewünschten Zwischenprodukts 1 während des gesamten Vorgangs der Zugabe von TFAA bzw. bei der anschliessenden Zugabe des alkoholischen Ausgangsmaterials zu gewährleisten. Es wurde beschrieben, dass die Umwandlung des Zwischenprodukts 1 zum intermediären Nebenprodukt 4, als Pummerer-Umlagerung bekannt, bei Anwendung der diskontinuierlichen Synthese bei Temperaturen oberhalb von -30 deg. C sehr schnell abläuft (K. Omura, A.K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 1976, 41, 957-962).
Zweitens kann das Zwischenprodukt 2 zum unerwünschten Nebenprodukt 6 umgelagert werden. Es wurde vorgeschlagen, dass verlängerte Reaktionszeiten bei niedrigen Temperaturen und eine verzögerte Reaktion des Zwischenprodukts 2 zum gewünschten Endprodukt 3 die Umwandlung zum unerwünschten Nebenprodukt 6 verstärken (T. Kawaguchi, H. Miyata, K. Ataka, K. Mae, J. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416). Eine denkbare Erklärung dafür wäre, ungeachtet der günstigeren Geschwindigkeitskonstante, eine höhere Aktivierungsenthalpie für die gewünschte Reaktion von 2 zu 3 gegenüber der Umwandlung von 2 zu 6.
Drittens, kann man annehmen, dass nach der Zugabe des alkoholischen Ausgangsmaterials zur Lösung von 1 und vor der Zugabe der Base, das Zwischenprodukt 1 bereits vollständig in das gewünschte Zwischenprodukt 2 umgesetzt worden ist, wie die Vielzahl der Anwendungen des Batchprotokolls bei der organischen Synthese im Labormassstab beweisen. Somit sollte kein Zwischenprodukt 1 mehr für die durch die Base induzierte und katalysierte, im Gegensatz zur thermischen, Pummerer-Umlagerung zu 4 zur Verfügung stehen.
Die Bereitstellung der Kühlung für den industriellen Massstab schränkt die Wahl des Reaktionsapparates ein, setzt kostspielige Infrastruktur für die Versorgung mit Kühlmitteln voraus und bedingt zusätzlich hohe Energiekosten. Ausserdem wird bei der Anpassung dieses Protokolls an grössere Produktionseinheiten die Zugabezeit von TFAA zum DMSO verlängert werden müssen, u. a. um die Zieltemperatur aufrecht zu erhalten, wodurch mehr Zeit für die unerwünschte Nebenreaktion von 1 zu 4 zur Verfügung steht. Alle Prozessgrössen bei der Zugabe der Base sowie der nachfolgenden Reaktion vom 2 zu 3, die darauf ausgerichtet sind, den gewünschten Reaktionsweg gegenüber dem konkurrierenden Weg nach 6 zu begünstigen, sind wiederum von der Art und Grösse der verwendeten Komponenten der Batch-Apparatur abhängig.
Es wurde bereits eine Anpassung der Swern-Moffatt-Oxidation an eine kontinuierliche Prozessführung beschrieben (T. Kawaguchi, H. Miyata, K. Ataka, K. Mae, J. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416), wobei Mikroreaktoren verwendet wurden (Microreaction Technology (Ed.: W. Ehrfeld), Springer, Berlin, 1998; W. Ehrfeld, V. Hessel, H. Loewe, Microreactors, Wiley-VCH, Weinheim, 2000; Microsystem Technology in Chemistry and Life Sciences (Eds.: A. Manz, H. Becker), Springer, Berlin, 1999; V. Nessel, S. Hardt, H. Loewe, Chemical micro Process Engineering, Wiley-VCH, Weinheim, 2004). Die Nutzung von Mikroreaktoren in der organischen Synthese wurde vielfach dargelegt (K. Jaehnisch, V. Hessel, H. Loewe, M. Baerns, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 116, 4, 410-451; P. Fletcher, S. Haswell, E. Pombo-Villar, B. Warrington, P. Watts, S. Wong, X. Zhang, Tetrahedron, 2002, 58, 4735-4756; H. Pennemann, P. Watts, S. Haswell, V. Hessel, H. Loewe, Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 3, 422-439; S. Taghavi-Moghadam, A. Kleemann, K. Golbig, Org. Process Res. Dev. 2002, 5, 652-659; T. Schwalbe, V. Autze, G. Wille, Chimia, 2002, 56, 636-646). Die Wirkung der Mikroreaktoranordnung auf die Prozesskontrolle ist Gegenstand vieler Veröffentlichungen mit dem Ziel, ein neues Syntheseverfahren zu fördern (T. Schwalbe, V. Autze, M. Hohmann, W. Stirner, Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 440-454; V. Hessel, P. Loeb, H. Loewe, Cur. Org. Chem. 2005, 9, 765-787; T. Schwalbe, K. Simons, Chimica Oggi-Chemistry Today, 2006, 24, 56-61).
Die von Kawaguchi et al., 2005, beschriebene Anpassung der Swern-Moffatt-Oxidation an eine kontinuierliche Prozessführung folgt bei der Zugabe der Reagenzien sehr streng dem Batch-Protokoll. Dabei wird eine Lösung von DMSO (4,0 M, 2eq) in CH2Cl2 mit einer Lösung von TFAA (2,4 M, 1,2eq) in CH2Cl2 gemischt und die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 20 deg. C innerhalb von 0,01-2,4 s durchgeführt. Dann wird diese Lösung mit einer Lösung der alkoholischen Ausgangsverbindung (1 M) in CH2Cl2 gemischt und die Reaktion bei der gleichen Temperatur für 1,2 s durchgeführt. Wiederum bei der gleichen Temperatur wurde diese Lösung dann mit einer Lösung von Triethylamin (1,45 M, 2,9eq) in CH2Cl2 gemischt und die Reaktion für 1,2 s durchgeführt. Abschliessend wurde das Gemisch für 5,9 s auf 30 deg. C erwärmt. Verschiedene Alkohole wurden auf diese Art mit hoher Ausbeute und Selektivität zu Carbonylverbindungen oxidiert.
Dieses Protokoll profitiert von der strikten Kontrolle der Temperatur, wodurch ein unerwünschter beschleunigter Abbau von 1 vermindert wird, einhergehend mit der strikten Kontrolle der Lebensdauer von 1 aufgrund der schnellen Überführung der reaktiven Lösung zum zweiten Mischungsvorgang mit der alkoholischen Ausgangsverbindung. Auch die folgenden Schritte werden so ausgeführt, dass sie von diesen beiden Kontrollfaktoren profitieren.
Die Kombination dieser beiden weiterentwickelten Massnahmen der Steuerung ermöglicht die Prozessführung bei Raumtemperatur. Da dieser Vorgang über längere Betriebszeiten stabil abläuft, ist es prinzipiell möglich grössere Mengen nach diesem Verfahren umzusetzen.
Dieses Verfahren ist aber trotzdem mit einigen Nachteilen versehen. Die gesamte Prozessanordnung setzt mindestens vier Pumpen und drei oder mehr Reaktoren voraus. Eine solche Prozessführung führt im industriellen Massstab zu erheblichen Kostenaufwendungen, bedingt durch die Notwendigkeit der Bereitstellung entsprechender Infrastruktur sowie Wartungs- und Instandhaltunsmassnahmen. Die Reaktionszeiten der einzelnen Schritte sind durch die jeweiligen Volumina bezogen auf die Durchflussraten vorgegeben. Somit ist diese Versuchsanordnung sehr spezifisch für einen Herstellungsprozess geeignet, der die darin umgesetzten Bedingungen benötigt. Weil neben den Reaktionsvolumina auch die Reaktionszeiten von den Durchflussraten bestimmt werden, ist diese Versuchsanordnung lediglich für einen sehr begrenzten Bereich an Reaktionszeiten bei vorgegebenem Verhältnis geeignet oder vice versa für einen definierten Durchsatz.
Die Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens, das es ermöglicht, eine chemische Reaktionssequenz trotz mehrerer ablaufender Konkurrenzreaktionen mit ausreichender Ausbeute zum gewünschten Endprodukt durchzuführen. Dabei gilt es insbesondere, für einen kontinuierlichen Prozess die Anzahl der benötigten Reaktoren zu reduzieren und deren zulässigen Durchfluss zu maximieren sowie ein verkürztes Zugabeprotokoll im Vergleich zum Batch-Prozess zu finden, um Anzahl und Anforderung der Kühlschritte, Verweilzeiten und die Bildung temperatur-abhängig instabiler Zwischenprodukte zu minimieren.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass die Geschwindigkeiten der Konkurrenzreaktionen durch die Wahl der Reaktionsbedingungen derart eingestellt werden, dass die gewünschte Hauptreaktion nicht beeinträchtigt wird. Das hier beschriebene erfindungsgemässe Verfahren basiert auf der Schaffung einer schnellen Mischungsfolge mit einer kleinstmöglichen Kombination eines oder mehrerer Mischpunkte für eine grösstmögliche kinetische Konkurrenz der einzelnen Reagenzien und Ihrer Folgeprodukte in der jeweiligen räumlichen und zeitlichen Reaktionszone.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, durch schnelles Mischen der Reaktionspartner unerwünschte Konkurrenzreaktionen zu unterbinden.
Bevorzugt können bei diesem Verfahren unerwünschte Konkurrenzreaktionen durch eine enge Temperaturkontrolle unterbunden werden.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, dass durch eine schnelle Abfangreaktion die zum Endprodukt führende Zwischenverbindung aus der Reaktionsmischung entfernt wird.
Weiterhin ist es dabei vorteilhaft, dass durch eine abschliessende Abfangreaktion das Endprodukt in einer Lösung vorliegt, in der es keine Folgereaktionen unter den vorliegenden Bedingungen eingeht.
Besonders vorteilhaft ist es dabei weiterhin, wenn die Reaktionen gegebenenfalls teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Die einzelnen Reaktionen können wahlweise aber auch in konventionellen Reaktionsgefässen durchgeführt werden.
Es wurden nun erstmalig
Somit ergibt sich die vorteilhafte Möglichkeit eines Verfahrens zur Oxidation von primären oder sekundären Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid, einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel in einer kontinuierlichen Prozessanlage, wobei diese Reaktionssequenz bis zur Einleitung des abschliessenden Oxidationschrittes unter Einwirkung des Amins bei einer Temperatur zwischen -30 deg. C und +50 deg. C innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10 s durchgeführt werden kann und dabei mindestens zwei der Substanzen bereits vor Reaktionsbeginn gemischt werden und nach dem Temperieren auf Raumtemperatur der entstandene Aldehyd oder das Keton isoliert wird. Bei dieser Art der Prozessführung haben sich Temperaturen zwischen -20 deg. C und +20 deg. C als besonders vorteilhaft herausgestellt.
Als besonders geeignet hat sich der Einsatz von Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) als Carbonsäureanhydrid herausgestellt. Als eine bevorzugte organische Lösungsmittelsmittelkomponente für die primären oder sekundären Alkohole, das Dimethylsulfoxid, das Carbonsäureanhydrid oder -halogenid und das Amin wird Methylenchlorid eingesetzt.
Bevorzugt kann bei diesem Verfahren eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA gegeben werden und anschliessend die Zugabe des Amins in Lösungsmittel erfolgen. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Dazu wird zunächst in einem ersten Schritt eine Lösung von DMSO und Alkohol in organischer Lösung in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA in CH2Cl2 gemischt. Anschliessend erfolgt die Reaktion durch Zugabe einer Lösung eines tertiären Amins in organischer Lösung. Dabei werden Aldehyde mit einem hohen Überschuss zum Nebenprodukt 7 gebildet. Bei dieser Ausführung des Verfahrens als kontinuierlichem Zwei-Schritt-Prozess kann gegenüber der herkömmlichen Prozessführung mindestens ein Reaktionsgefäss eingespart werden (siehe Bsp. 1).
Ferner ist es vorteilhaft, eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel gegebenenfalls in einem Mikromischer oder Mikroreaktor zu einer Lösung von TFAA zu geben und anschliessend die Zugabe des Amins oder seiner Lösung in einem konventionellen Reaktionsgefäss durchzuführen. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Eine solche Ausführung stellt einen kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess mit anschliessender Batch-Aminolyse dar. Dabei werden die Aldehyde ebenfalls in einem hohen Überschuss zum Nebenprodukt 7 gewonnen. Hierbei ist besonders vorteilhaft, dass das gelöste Reaktionsgemisch aus ursprünglich Alkohol, Dimethylsulfoxid und TFAA über eine nicht-temperierte Leitung in ein konventionelles Reaktionsgefäss zum Zweck der Zugabe der Aminlösung überführt werden kann. Darin kann die Reaktion dann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Es ergibt sich dabei erhebliches Einsparpotenzial bezüglich der bereitzustellenden Prozessanlagen (siehe Bsp. 2).
Eine weitere vorteilhafte Variante des Verfahrens besteht in einer Zusammenführung der Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol und Dimethylsulfoxid in Lösungsmittel und einer Mischung aus dem Amin und TFAA. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Hierfür erfolgt das Mischen einer Lösung von DMSO und Alkohol in Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA und Amin. Dabei entstehen vorwiegend Aldehyde bzw. Ketone neben gut messbaren Mengen an Nebenprodukt 7. Bei diesem kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess ergibt sich der hervorzuhebende Vorteil einer möglichen Reduktion der Anlagen auf nur eine Reaktionseinheit (siehe Bsp. 3).
Das Verfahren ermöglicht weiterhin eine Art der Prozessführung bei der eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethylsulfoxid und dem Amin in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA gegeben wird. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel. Dabei wird über einen kontinuierlichen Ein-Schritt-Prozess eine Lösung von DMSO, Alkohol und dem Amin in Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Mikroreaktorprozess mit einer Lösung von TFAA in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise CH2Cl2 gemischt (siehe Bsp. 4).
Es ergibt sich weiterhin die Möglichkeit, das Verfahren derart zu gestalten, dass eine Lösung bestehend aus dem primären oder sekundären Alkohol, Dimethylsulfoxid und einem Amin in Lösungsmittel zu einer Lösung von TFAA und einem Amin in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise CH2Cl2 gegeben wird. Besonders vorteilhaft kann das Verfahren teilweise oder komplett in einem Mikromischer oder Mikroreaktor durchgeführt werden. Dabei ist Methylenchlorid ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel.
Es ergibt sich weiterhin die Möglichkeit, Dimethylsulfoxid durch andere Dialkylsulfoxide zu ersetzen, deren Reduktionsprodukte weniger flüchtig sind und die daher nur vermindert geruchsbelasteten Rohproduktlösungen führt. Ferner kann Cyanurchlorid anstelle von Dimethylsulfoxid verwendet werden.
Die Moffatt-Swern-Oxidation von Alkoholen zu Carbonylverbindungen ist eine der vielseitigsten und zuverlässigsten Methoden für diese Umwandlung. Diese Oxidation wird industriell beispielsweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zwischenprodukten sehr verbreitet genutzt, bisher allerdings immer bei sehr tiefen Temperaturen, um die unerwünschten Pummerer-Umlagerungen zu vermeiden. Die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens erlaubt eine Verringerung der Anzahl der benötigten Reaktoren, Kühlschritte und Verweilzeiten sowie eine Minimierung der temperaturabhängigen Bildung instabiler Zwischenprodukte. Eine somit wesentlich vereinfachte Prozessführung führt durch die Einsparung an benötigten Pumpen, Reaktoren sowie Kühlapparaturen zu einem erheblichen Kosteneinsparungspotenzial.
Erläuterungen zur Abbildung
Abbildung Reaktionswege der Moffatt-Swern-Oxidation. Dabei sind mit 1 bis 7 folgende Verbindungen gekennzeichnet: 1 Trifluoracetoxydimethylsulfoniumion, 2 Alkoxydimethylsulfoniumion, 3 Carbonylverbindung, 4 Trifluoressigsauerethiomethylmethylester, 5 Alkohol, 6 Akoxymethylmethylsulfid, 7 Trifluoressigsaeureester
Beispiele:
1. Beispiel: Zwei-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1: TFAA (0,6 M) in CH2Cl2; Flussrate: 10 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2Cl2; Flussrate: 10 ml/min
Lösung 3: Tributylamin (0,73 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
Der kontinuierliche Prozess wurde in einer 2-Schritt-Mikroreaktionsanlage durchgeführt. In Schritt 1 wurden die Lösungen 1 und 2 in einem Mikromischer mit einer Verweildauer von 2 s gemischt. Die Reaktion erfolgte sowohl bei einer Temperatur von -20 deg. C als auch von +20 deg. C. Anschliessend wurde dieses Gemisch mit der Lösung 3 in einem Mikromischer vermischt (Schritt 2), wobei die Verweildauer 4 s betrug und die Temperatur identisch zu Schritt 1 war. Danach wurde die gesamte Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert bevor das Gemisch per Gaschromatographie (GC) analysiert wurde. Eine Ausbeute von 91% an Cyclohexanon wurde erhalten.
2. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess mit Batch-Aminolyse
Lösung 1: TFAA (0,6 M) in CH2Cl2; Flussrate: 15 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2Cl2; Flussrate: 15 ml/min
Lösung 3: Tributylamin (0,73 M) in CH2Cl2; Flussrate: 30 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mikromischer mit einer Verweildauer von 1,5 s gemischt (Schritt 1). Die Reaktion erfolgte sowohl bei einer Temperatur von -20 deg. C als auch von +20 deg. C. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch über eine nicht-temperierte Leitung (mit einer Verweildauer von 5 s) in ein konventionelles Reaktionsgefäss überführt (Schritt 2). Gleichzeitig wurde auch Lösung 3 in dieses Gefäss gepumpt und für 1,5 min konventionell bei Raumtemperatur gemischt. Es wurde ein Gesamtreaktionsvolumen von 90 ml gesammelt. Die Ausbeute an Cyclohexanon (93%) in diesem Beispiel war vergleichbar zur Ausbeute von Beispiel 1.
3. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1: TFAA (0,3 M) und Tributylamin (0,73 M) in CH2Cl2; Flussrate: 40 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M) und DMSO (1 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mikromischer in einer 1-Schritt-Mikroreaktionsanlage bei einer Temperatur von -30 deg. C gemischt. Danach wurde die gesamte Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert, bevor das Gemisch per GC analysiert wurde. Bei diesem Prozess betrug die Ausbeute an Cyclohexanon unter 45%.
4. Beispiel: Ein-Schritt kontinuierlicher Prozess
Lösung 1: TFAA (0,6 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
Lösung 2: Cyclohexanol (0,5 M), DMSO (1 M) und Tributylamin (1,43 M) in CH2Cl2; Flussrate: 20 ml/min
In einem kontinuierlichen Prozess wurden die Lösungen 1 und 2 mit einem Mikromischer in einer 1-Schritt-Mikroreaktionsanlage gemischt. Die Reaktion wurde sowohl bei einer Temperatur von -20 deg. C als auch von +20 deg. C durchgeführt. Danach wurde die gesamte Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und einige Minuten gelagert bevor das Gemisch per GC analysiert wurde. Der Gehalt an Cyclohexanon war dabei weitgehend unabhängig von der Temperatur. Bei diesem Prozess betrug die Ausbeute an Cyclohexanon 20%.
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(c)DE102006031652 (A1), 2008-01-10,SCHENK RAINER; KUEPPER MICHAEL; SCHWALBE THOMAS
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