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- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Menthylderivaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Menthylderivaten.
- Von Technik Redaktion
- Veröffentlicht 08/17/2009
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Menthylderivaten.
Menthol ist für seine physiologische Kühlwirkung auf die Haut und die Schleimhautmembranen des Mundes bekannt und wird in grossem Umfang als Geschmacksstoff in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahncreme, Mundwasser sowie als eine Komponente in einer Vielzahl von Toilettenartikeln, Salben und Lotionen für eine örtliche Aufbringung verwendet. Der Kühleffekt ist ein physiologischer Effekt infolge der direkten Wirkung von Menthol auf die Nervenenden des menschlichen Körpers, die für die Wahrnehmung von Hitze oder Kälte verantwortlich sind, und beruht nicht auf der latenten Verdampfungswärme. Es wird angenommen, dass das Menthol direkt stimulierend auf die Kaltrezeptoren an den Nervenenden wirkt, die ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren.
Die Verwendung von Menthol ist jedoch wegen seines starken pfefferminzartigen Geruchs und infolge seiner relativ starken Flüchtigkeit begrenzt.
In der DE-A-24 136 39 und DE-A-22 052 55 wurden erstmalig spezielle Menthylamide beschrieben, die ebenfalls eine starke physiologische Kühlwirkung auf die Haut und auf die Schleimhautmembranen des Körpers, insbesondere von Nase, Mund, Hals und Gastrointestinaltrakt, besitzen. Diese Kühlwirkung ist in vielen Fällen weit dauerhafter als jene, die man mit Menthol erhält, ohne dass gleichzeitig der starke Geruch gegeben ist. Die Verbindungen besitzen ferner eine geringere Flüchtigkeit als Menthol und werden als sogenannte Cooling Agents in der Lebensmittelindustrie eingesetzt. Ihre wirtschaftliche Herstellung ist somit von grossem Interesse.
Aus der DE-A-24 136 39 sowie DE-A-22 052 55 ist ein Verfahren zur Herstellung von Menthylamiden bekannt, bei dem man ausgehend von Menthylchlorid zunächst ein Grignardreagenz formt, das in einem Folgeschritt mit Kohlendioxid zur Menthylcarbonsäure umgesetzt wird. Dieses Intermediat wird dann mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum entsprechenden Menthylsäurechlorid umgesetzt, welches mit einem geeigneten mono- oder disubstituierten Amin in einer weiteren Stufe in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors wie Natriumhydroxid zum gewünschten Menthylamid reagiert. Diese Vorgehensweise ist dahingehend nachteilig, dass sie ausgehend von Menthylchlorid vier chemische Synthesestufen bis zum Zielmolekül benötigt.
Aus US-A-4,350,832 sowie US-A-4,366,317 ist ein Verfahren bekannt, nach dem die Umsetzung von Menthylmagnesiumchlorid (in einem 0,5%igen Überschuss bezogen auf Isocyanat) mit tert.Butylisocyanat zu dem entsprechenden N-tert.Butyl-p-menthyl-3-carboxamid führt. Gemäss US-A-4,350,832 wird eine Reaktionstemperatur im Bereich zwischen -10 deg. C und +100 deg. C gewählt. Dabei werden Ausbeuten über 50% erhalten, wobei sich diese Ausbeute allerdings auf die Gesamtausbeute von beiden Epimeren, d. h. dem Menthyl- und Neomenthyl-Epimer bezieht. Wird eine Reaktionstemperatur von 0 deg. C bis 30 deg. C, d. h. im unteren Teil dieses Temperaturbereichs gewählt, so liegt der Anteil des Menthyl-Epimers bei 57-80 Gew.% bezogen auf die Summe aus Menthyl- und Neomenthyl-Epimer. Da dem Menthyl-Epimer eine grössere physiologische Kühlwirkung zukommt als dem Neomenthyl-Epimer, wird in US-A-4,366,317 ein verbessertes Verfahren angestrebt, bei dem das erhaltene Produkt mindestens zu 90 Gew.% aus dem Menthyl-Epimer und maximal zu 10 Gew.% aus dem Neomenthyl-Epimer besteht. Hierzu wird die Umsetzung mit tert.Butylisocyanat bei einer Temperatur im Bereich zwischen -20 deg. C und -70 deg. C durchgeführt. Dies führt jedoch zu einer sehr geringen Reaktionsgeschwindigkeit, so dass die Reaktionszeit bei 20 bis 80 Stunden liegt. Gleichzeitig sinkt die Gesamtausbeute an beiden Epimeren ganz deutlich, z. B. auf 24,2 Gew.% bei einer Reaktionstemperatur von -70 deg. C.
Aus Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6509 ist es bekannt, dass sich aus Menthylchlorid und Magnesium eine Mischung (Verhältnis 1:1) von Menthylmagnesiumchlorid und dessen Epimer Neomenthylmagnesiumchlorid bildet. Bei einer nachfolgenden Umsetzung mit Elektrophilen reagiert aus dieser Mischung zunächst sehr bevorzugt das Menthylmagnesiumchlorid zu dem gewünschten Menthylderivat ab. Setzt man also zunächst eine äquimolare Menge von Menthylchlorid mit Magnesium und anschliessend mit dem entsprechenden Elektrophil um, erhält man maximal eine Ausbeute von 50%. Dies ist insbesondere nachteilig, da bei diesen Reaktionen üblicherweise das Menthylchlorid die wertvollere Reaktionskomponente ist (im Vergleich zum jeweiligen Elektrophil).
Aufgrund des verbreiteten Einsatzes von Menthylamiden und deren Derivaten in der Lebensmittelindustrie bestand somit ein Bedürfnis nach einem verbesserten, technisch möglichst einfachen und wirtschaftlichen Herstellverfahren.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Reaktion eines Menthylhalogenids mit Magnesium und anschliessend mit Elektrophilen in Gegenwart von Additiven bezüglich des gewünschten Epimers des jeweiligen Menthylderivats zu deutlich höheren Ausbeuten als 50% führt. Dieses Verfahren stellt daher eine erhebliche wirtschaftliche Verbesserung des bisherigen Synthesewegs dar.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
EMI3.1
wobei
Z C(=O)NR<1>R<2> oder CH2NR<1>R<2> bedeutet, worin
R<1> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, oder durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 10-gliedrigen Ring bildet,
oder
Z C(OH)R<4>R<5> bedeutet, worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und die zuvor für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen und
R<5> alternativ auch für Wasserstoff stehen kann,
oder
Z C(=O)R<6> bedeutet, worin
R<6> die für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzt,
oder
Z CR<7>R<8>R<9> bedeutet, worin
R<7> die für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzt und
R<8> und R<9> gleich oder verschieden sind und für O-C1-C30-Alkyl stehen,
oder worin alternativ
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und die für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen und
R<9> für O-C1-C30-Alkyl steht,
oder
Z CHR<10>CHR<11>OH bedeutet, worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und die zuvor für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder
Z SO2R<12> darstellt, worin
R<12> für einen gegebenenfalls substituierten C6-C18-Arylrest steht.
indem man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
EMI4.1
worin
Hal für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit Magnesium und gegebenenfalls elementarem Jod oder einem Alkylhalogenid umsetzt, und anschliessend in Gegenwart eines Additivs mit einem Elektrophil umsetzt, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- Isocyanaten der allgemeinen Formel (III), O=C=N-R<1>(III)wobei R<1> die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV),
EMI4.2
wobei R<1> und X die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Carbamoylchloriden der allgemeinen Formel (V),
EMI5.1
worin R<1> und R<2> die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzen,
- Aminoethern der allgemeinen Formel (VI),
EMI5.2
worin R<1> und R<2> die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzen und R<13> für einen C1-C20-Alkylrest steht,
- Aldehyden der allgemeinen Formel (VII),
EMI5.3
worin R<4> die zuvor für Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Ketonen der allgemeinen Formel (VIII),
EMI5.4
worin R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und die zuvor für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen,
- Nitrilen der allgemeinen Formel (IX), Ntriple boundC-R<6>(IX)worin R<6> die zuvor für Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Acetalen der allgemeinen Formel (X),
EMI5.5
worin R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und die für R<1> in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für O-C1-C30-Alkyl stehen,
- Orthoestern der allgemeinen Formel (XI),
EMI5.6
worin R<7> die für R<1> in der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt, und R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für O-C1-C30-Alkyl stehen,
- Epoxiden der allgemeinen Formel (XII),
EMI6.1
worin R<10> und <R11> die für die allgemeine Formel (1) genannten Bedeutungen besitzen, und
- Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel (XIII)
EMI6.2
worin R<12> die für Formel (I) genannten Bedeutungen hat.
Sofern im Rahmen dieser Anmeldung der Begriff "substituiert" verwendet wird, bedeutet dies, dass ein Wasserstoff-Atom an einem angegebenen Rest oder Atom durch eine der angegebenen Gruppen ersetzt ist, mit der Massgabe, dass die Wertigkeit des angegebenen Atoms nicht überschritten wird und die Substitution zu einer stabilen Verbindung fahrt.
Bei allen Resten, die im Rahmen dieser Anmeldung genannt werden, die in verzweigter oder unverzweigter Form vorliegen können, wie z. B. Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und Alkinyl-Resten, umfasst die Nennung dieser Reste sowohl die unverzweigten als auch die verzweigten Formen.
Im Rahmen dieser Anmeldung und Erfindung können alle zuvor genannten und im Folgenden genannten, allgemeinen oder in Vorzugsbereichen genannten Definitionen von Resten, Parameter oder Erläuterungen untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen in beliebiger Weise kombiniert werden und sind somit offenbart.
Bei einem C5-C10-Heteroaryl-Rest handelt es sich um einen aromatischen Rest, bei dem mindestens ein Gerüstkohlenstoffatom im gesamten Rest durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, ersetzt ist. Bevorzugt sind ein, zwei, drei oder vier Gerüstkohlenstoffatome im gesamten Rest durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, ersetzt.
Allen Verbindungen der oben stehenden allgemeinen Formeln (III) bis (XIII) ist gemeinsam, dass es sich um Elektrophile handelt. Die erfindungsgemässe Umsetzung gelingt unter Einsatz der gesamten Breite dieser Elektrophile nach dem gleichen erfinderischen Prinzip.
Erfindungswesentlich ist es, dass diese Umsetzung in Gegenwart eines Additivs durchgeführt wird. Als derartige Additive werden beispielsweise LiCl, LiBr, ZnCl2, ZnBr2, SnCl2, SnCl4, MgCl2, MgBr2, AlCl3, TiCl4, Al(OiPr)3, Ti(OiPr)4, CeCl3, ZnEt, CuBr, LiClO4, BCl3, BF3 und deren Etherat, Borsäure, unsubstituierte und substituierte Phenylboronsäuren und andere Lewissäuren eingesetzt.
Durch den Zusatz eines solchen Additivs kann bei allen Umsetzungstypen eine deutliche Steigerung der Ausbeute bezüglich des gewünschten Epimers beobachtet werden.
Der Zusatz des Additivs kann zu allen Zeitpunkten im Verfahrensverlauf erfolgen, d. h. vor, während oder nach Zugabe des Elektrophils der allgemeinen Formeln (III) bis (XIII). Bevorzugt erfolgt die Zugabe des Additivs vor der Zugabe des Elektrophils, wobei die Zugabe dabei entweder zur fertigen Grignardverbindung oder auch vor der Herstellung der Grignardverbindung zum Magnesium erfolgen kann.
Im letzteren Fall wird das Additiv zusammen mit Magnesium unter Inertgas vorgelegt, mit dem Lösungsmittel versetzt und anschliessend wird gegebenenfalls elementares Jod oder das Alkylhalogenid zugegeben. Im ersteren Fall wird das Additiv zu der Lösung, welche die Grignardverbindung enthält, gleichzeitig, vor oder nach dem Elektrophil zugegeben.
Es hat sich bewährt, das Additiv in einer Menge von 1-100 Mol%, bevorzugt 10-50 Mol%, bezogen auf die sich bildende Grignardverbindung einzusetzen.
Vereinfachend wird im Rahmen dieser Anmeldung von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch als "Menthylderivaten" gesprochen.
Die Herstellung der Edukte der allgemeinen Formel (II) ist nach dem Fachmann geläufigen Methoden möglich. Die Herstellung des Menthylchlorids aus Menthol ist beispielsweise in der Literatur umfassend beschrieben, z. B. in J. Org. Chem. 2000, 65, 2337.
Die Umsetzung der Edukte der allgemeinen Formel (II) zur Grignardverbindung kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden. (siehe beispielsweise J. Org. Chem. 2000, 65, 2337 bezüglich möglicher Lösungsmittel für die Herstellung der Grignardverbindung). Geeignet sind als Lösungsmittel THF, Dioxan, Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether oder Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel mit aromatischen Lösungsmitteln wie Toluol oder Xylol.
Isocyanate der allgemeinen Formel (III):
Als Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung Isocyanate der allgemeinen Formel (III) eingesetzt werden, worin
R<1> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl oder durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
Bevorzugt steht R<1> in der allgemeinen Formel (III) für C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl- substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt.
Besonders bevorzugt steht R<1> in der allgemeinen Formel (III) für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl, für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest, für einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest.
Erhalten werden damit Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für einen Rest C(=O)NR<1>R<2> steht, wobei R<1> die oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) genannten allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen aufweist, und in denen R<2> Wasserstoff bedeutet.
Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV)
EMI9.1
eingesetzt werden, wobei
R<1> alle allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen annehmen kann, die R<1> in der allgemeinen Formel (III) besitzt, und
X eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylengruppe, bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylengruppe, besonders bevorzugt eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Pentylen-Gruppe darstellt, wobei diese allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Alkylengruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sind.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(O)NR<1>R<2> darstellt, R<1> die zuvor genannten allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen besitzt, R<2> für einen Rest X-OH steht und X die zuvor für die allgemeine Formel (IV) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzt. Bei den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich somit um Hydroxy-funktionalisierte Amide.
Carbamoylchloride der allgemeinen Formel (V):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Carbamoylchloride der allgemeinen Formel (V) eingesetzt werden,
EMI9.2
wobei R<1> und R<2> gleich oder verschieden sind und alle zuvor für die allgemeine Formel (III) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen aufweisen können.
Erhalten werden dabei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Z für einen Rest C(=O)NR<1>R<2> steht, worin R<1> und R<2> gleich oder verschieden sind und alle zuvor für die allgemeine Formel (III) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen aufweisen.
Aminoether der allgemeinen Formel (VI):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Aminoether der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt werden,
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worin
R<1> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CH2COOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 10-gliedrigen Ring bildet, und
R<13> für einen C1-C20-Alkylrest steht.
Bevorzugt werden Aminoether der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt, worin
R<1> C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt, und
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C14-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 8-gliedrigen Ring bildet, und
R<13> für einen C1-C14-Alkylrest steht.
Besonders bevorzugt werden Aminoether der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt, worin
R<1> einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellt, für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest, oder für einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl- oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest steht,
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C14-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Schwefel- oder Sauerstoffatome unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Schwefel- oder Sauerstoffatome unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 8-gliedrigen Ring bildet, und
R<13> für einen C1-C10-Alkylrest steht, insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl.
Hierbei werden jeweils Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CH2NR<1>R<2> darstellt und R<1> und R<2> die zuvor genannten Bedeutungen haben.
Aldehyde der allgemeinen Formel (VII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt werden,
EMI12.1
worin
R<4> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl,
durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl oder einen Heterocyclus darstellt.
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt, worin
R<4> C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder für einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl oder einen Heterocyclus darstellt.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt, worin
R<4> einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellt, oder für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest, oder einen Furanyl-Rest steht.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(OH)R<4>R<5> darstellt, R<4> die zuvor genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen hat und R<5> Wasserstoff ist.
Ketone der allgemeinen Formel (VIII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Ketone der allgemeinen Formel (VIII) eingesetzt werden,
EMI13.1
worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substitutiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeuten, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt.
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Ketone der allgemeinen Formel (VIII) eingesetzt, worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolylsubstituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellen.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt, worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(OH)R<4>R<5> darstellt und R<4> und R<5> die zuvor genannten Bedeutungen haben.
Nitrile der allgemeinen Formel (IX):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Nitrile der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt werden, Ntriple boundC-R<6>(IX)worin
R<6> alle allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen annehmen kann, die R<1> in der allgemeinen Formel (III) besitzt.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(=O)R<6> darstellt und R<6> die zuvor in der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen von R<1> hat.
Acetale der allgemeinen Formel (X):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Acetale der allgemeinen Formel (X) eingesetzt werden,
EMI15.1
worin
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeuten, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C30-Alkyl stehen.
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Acetale der allgemeinen Formel (X) eingesetzt, worin
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolylsubstituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellen,
R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C20-Alkyl stehen.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Acetale der allgemeinen Formel (X) eingesetzt, worin
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen, und
R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C14-Alkyl stehen, insbesondere für O-Methyl, O-Ethyl, O-n-Propyl, O-iso-Propyl, O-n-Butyl, O-sec.-Butyl, O-tert.-Butyl, O-n-Pentyl, O-1-Methylbutyl, O-2-Methylbutyl, O-3-Methylbutyl, O-neo-Pentyl, O-1-Ethylpropyl, O-n-Hexyl, O-1,1-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1-Methylpentyl, O-2-Methylpentyl, O-3-Methylpentyl, O-4-Methylpentyl, O-1,1-Dimethylbutyl, O-1,2-Dimethylbutyl, O-1,3-Dimethylbutyl, O-2,2-Dimethylbutyl, O-2,3-Dimethylbutyl, O-3,3-Dimethylbutyl, O-1-Ethylbutyl, O-2-Ethylbutyl, O-1,1,2-Trimethylpropyl, O-1,2,2-Trimethylpropyl, O-1-Ethyl-1-methylpropyl, O-1-Ethyl-2-methylpropyl, O-n-Hexyl, O-n-Heptyl, O-n-Octyl, O-n-Nonyl- oder O-n-Decyl.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CR<7>R<8>R<9> darstellt, und R<7>, R<8> und R<9> die oben genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzen.
Orthoester der allgemeinen Formel (XI):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Orthoester der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt werden,
EMI16.1
worin
R<7> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, -C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, -C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und -O-C1-C30-Alkyl bedeuten.
Bevorzugt werden Orthoester der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt, worin,
R<7> C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt, und
R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C20-Alkyl stehen.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Orthoester der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt, worin
R<7> einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen, und
R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C14-Alkyl stehen, insbesondere für O-Methyl, O-Ethyl, O-n-Propyl, O-iso-Propyl, O-n-Butyl, O-sec.-Butyl, O-tert.-Butyl, O-n-Pentyl, O-1-Methylbutyl, O-2-Methylbutyl, O-3-Methylbutyl, O-neo-Pentyl, O-1-Ethylpropyl, O-n-Hexyl, O-1,1-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1-Methylpentyl, O-2-Methylpentyl, O-3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, O-1,1-Dimethylbutyl, O-1,2-Dimethylbutyl, O-1,3-Dimethylbutyl, O-2,2-Dimethylbutyl, O-2,3-Dimethylbutyl, O-3,3-Dimethylbutyl, O-1-Ethylbutyl, O-2-Ethylbutyl, O-1,1,2-Trimethylpropyl, O-1,2,2-Trimethylpropyl, O-1-Ethyl-1-methylpropyl, O-1-Ethyl-2-methylpropyl, O-n-Hexyl, O-n-Heptyl, O-n-Octyl, O-n-Nonyl- oder O- n-Decyl.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CR<7>R<8>R<9> darstellt, worin R<7>, R<8> und R<9> die oben genannten Bedeutungen haben.
Epoxide der allgemeinen Formel (XII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Epoxide der allgemeinen Formel (XII) eingesetzt werden,
EMI18.1
worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeuten, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
Bevorzugt werden Epoxide der allgemeinen Formel (XII) eingesetzt, worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolylsubstituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -nH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellen.
Besonders bevorzugt werden Epoxide der allgemeinen Formel (XII) eingesetzt, worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CHR<10>CHR<11>OH darstellt, wobei R<10> und <R11> die oben genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben.
Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (XIII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (XIII) eingesetzt werden,
EMI19.1
worin
R<12> einen gegebenenfalls substituierten C6-C18-Arylrest bedeutet.
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (XIII) eingesetzt, worin R<12> für Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl steht.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -SO2R<12> bedeutet, worin R<12> die zuvor genannten Bedeutungen besitzt.
Üblicherweise wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass unter Inertgas Magnesium vorgelegt wird und mit einem Lösungsmittel versetzt wird. Anschliessend wird gegebenenfalls elementares Iod oder ein Alkylhalogenid wie beispielsweise Ethylbromid, 1,2-Dichlorethan oder 1,2-Dibromethan, bevorzugt Ethylbromid, zugegeben. Die Zugabe von elementarem Jod oder einem Alkylhalogenid hat sich vor allem beim Einsatz von Magnesium bewährt. Die Temperatur wird dabei in einem Bereich von 20 deg. C bis 80 deg. C gehalten und je nach verwendetem Lösungsmittel angepasst. Anschliessend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zugegeben. Es hat sich bewährt, diese Verbindung der allgemeinen Formel (II) in dem gleichen Lösungsmittel wie dem vorgelegten zu lösen. Üblicherweise beträgt das molare Verhältnis von Magnesium zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) (0,9-1,6):1, bevorzugt (1,0-1,4):1. Die Zugabe erfolgt in einer Weise, dass sich die Temperatur des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 20 deg. C bis 80 deg. C bewegt. Auch hier kann eine Anpassung an das verwendete Lösungsmittel erfolgen. Anschliessend wird üblicherweise noch für einen gewissen Zeitraum nachgerührt, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20 deg. C bis 50 deg. C abgekühlt und abfiltriert bzw. abdekantiert.
Anschliessend erfolgt üblicherweise die Zugabe des Additivs und im Anschluss die Umsetzung mit dem Elektrophil in Form des Isocyanats der allgemeinen Formel (III), des Heterocyclus der allgemeinen Formel (IV), des Carbamoylchlorids der allgemeinen Formel (V), des Aminoethers der allgemeinen Formel (VI), des Aldehyds der allgemeinen Formel (VII), des Ketons der allgemeinen Formel (VIII), des Nitrils der allgemeinen Formel (IX), des Acetals der allgemeinen Formel (X), des Orthoesters der allgemeinen Formel (XI), des Epoxids der allgemeinen Formel (XII) oder des Sulfonylchlorids der allgemeinen Formel (XIII). Diese Verbindungen können entweder als solche, d. h. in Substanz oder aber in einem organischen Lösungsmittel verdünnt eingesetzt werden.
Eine Variante der Durchführung besteht darin, das Elektrophil zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben, welches bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Magnesium erhalten wird. Möglich ist es aber auch, die Zugabereihenfolge umzukehren, d. h. es wird das Reaktionsgemisch aus der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Magnesium zu den jeweiligen Elektrophilen der Formeln (III) bis (XIII) zugegeben.
Üblicherweise beträgt das molare Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formeln (III) bis (XIII) zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) (0,95-1,4):1, bevorzugt (1,0-1,2):1. Möglich ist es auch, vor Zugabe dieser Reagenzien das für die Umsetzung mit Magnesium eingesetzte Lösungsmittel teilweise abzudestillieren. In diesem Fall wird anschliessend das zuzugebende Reagenz Vorteilhafterweise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, eingesetzt. Nach erfolgter Umsetzung kann das noch anwesende, ursprünglich für die Umsetzung mit Magnesium eingesetzte und niedriger siedende Lösungsmittel weiter abdestilliert und gegebenenfalls zurückgeführt werden.
Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Säure versetzt und das Gemisch beispielsweise durch Phasentrennung oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aufgearbeitet. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird über die organischen Phasen entfernt, getrocknet und isoliert.
Die vorgenannten Schritte der Reaktion sowie zur Aufarbeitung können nicht nur diskontinuierlich, sondern auch kontinuierlich durchgeführt werden.
Wird kontinuierlich gearbeitet, so überführt man Vorteilhafterweise die nach der Umsetzung der Verbindung der allgemeinem Formel (II) mit Magnesium erhaltene Lösung über eine Überlaufvorrichtung in den nächsten Reaktionsbehälter und trennt damit den Magnesium-Überschuss ab.
Beispiele:
Beispiel 1: (Vergleich: Kein Zusatz eines Additivs)
Unter Stickstoff vorgelegte Magnesiumspäne (0,87 g) wurden in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und mit 7,6 ml THF versetzt. Bei 50 deg. C wurden zum Starten der Reaktion ca. 92 mg Ethylbromid zugegeben. Danach wurde eine Lösung aus 5 g Menthylchlorid in 10,2 ml THF bei 55 deg. C in 3,5 h zu der Mischung gegeben. Anschliessend wurde noch 1,3 Stunden bei 70 deg. C weiter gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf 22 deg. C wurde diese filtriert und in einen weiteren Kolben überführt. Zu der filtrierten Reaktionslösung wurden 3,05 g Butylisocyanat gegeben und noch eine Stunde weitergerührt. Unter Kühlung und Rühren wurde diese Mischung auf 127 g 2%ige Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde mit dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Erhalten wurden 5,70 g schwachgelbes Öl, welches laut gaschromatographischer Analyse 53% Produkt enthält. Dies entspricht einer Ausbeute von 45% der Theorie.
Beispiel 2: (Vergleich: Kein Zusatz eines Additivs)
Unter Stickstoff vorgelegte Magnesiumspäne (0,87 g) wurden in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und mit 7,6 ml THF versetzt. Bei 50 deg. C wurden zum Starten der Reaktion ca. 92 mg Ethylbromid zugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 5 g Menthylchlorid in 10,2 ml THF bei 55 deg. C in 3,5 h zu der Mischung gegeben. Anschliessend wurde noch 1,3 Stunden bei 70 deg. C weiter gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf 22 deg. C wurde diese filtriert und in einen weiteren Kolben überführt. Zu der filtrierten Reaktionslösung wurden 2,23 g Ethylisocyanat gegeben und noch eine Stunde weiter gerührt. Unter Kühlung und Rühren wurde diese Mischung auf 127 g 2%ige Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde mit dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Erhalten wurden 5,30 g schwachgelbes Öl, welches laut gaschromatographischer Analyse 43% Produkt enthält. Dies entspricht einer Ausbeute von 39% der Theorie.
Beispiel 3:
Herstellung einer Menthylmagnesiumchlorid-Lösung
Unter Stickstoff vorgelegtes Magnesium (8,0 g) wurden in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und mit 31,3 ml THF versetzt. Bei 60 deg. C wurden zum Starten der Reaktion 1,5 ml Dibrommethan zugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 47,5 g Menthylchlorid in 49 ml THF bei 55-65 deg. C in 3 h zu der Mischung zugegeben. Anschliessend wurde noch 3 Stunden unter Rückfluss, sowie 15 Stunden bei 50 deg. C gerührt. Nach Abkühlen auf 22 deg. C wurden 123,7 g Menthylmagnesium-Lösung erhalten.
Beispiel 4: (Vergleich; Kein Zusatz eines Additivs)
Umsetzung der Menthylmagnesiumchlorid-Lösung mit Ethylisocyanat
In einem ausgeheizten Kolben wurden unter Stickstoff 6,16 g Ethylisocyanat in 5 ml THF vorgelegt und bei 25-30 deg. C in 15 min mit 37,0 g der in Beispiel 3 hergestellten Lösung von Menthylmagnesiumchlorid versetzt. Diese Lösung wurde 17 Stunden bei 23 deg. C und anschliessend 20 Stunden bei 50 deg. C gerührt. Nach Abkühlen auf 23 deg. C wurde die Lösung auf 350 g einer auf 10 deg. C gekühlten 2%igen Salzsäurelösung getropft. Diese Mischung wurde noch 16 Stunden bei 23 deg. C gerührt, bevor sie zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden mit 5 g Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Es wurden 14,2 g gelbes Öl erhalten, das während der Lagerung kristallisiert. Laut gaschromatographischer Analyse enthält die Mischung 61% des gewünschten N-Ethyl-p-menthyl-3-carboxamid. Dies entspricht einer Ausbeute von 53% der Theorie. Es konnte nur ein Epimer beobachtet werden.
Beispiel 5: (erfindungsgemäss; Zusatz von Lithiumchlorid)
Umsetzung der Menthylmagnesiumchlorid-Lösung mit Ethylisocyanat
In einem ausgeheizten Kolben wurden unter Stickstoff 0,72 g Lithiumchlorid zusammen mit 7,17 g Ethylisocyanat in 5 ml THF vorgelegt und bei 25-30 deg. C in 15 min mit 43,1 g der in Beispiel 3 hergestellten Lösung von Menthylmagnesiumchlorid versetzt. Diese Lösung wurde 17 Stunden bei 23 deg. C und anschliessend 20 Stunden bei 50 deg. C gerührt. Nach Abkühlen auf 23 deg. C wurde die Lösung auf 410 g einer auf 10 deg. C gekühlten 2%igen Salzsäurelösung getropft. Diese Mischung wurde noch 16 Stunden bei 23 deg. C gerührt; bevor sie zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden mit 5 g Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Es wurden 17,85 g gelbes Öl erhalten, das während der Lagerung kristallisiert. Laut gaschromatographischer Analyse enthält die Mischung 71% des gewünschten N-Ethyl-p-menthyl-3-carboxamid. Dies entspricht einer Ausbeute von 67% der Theorie. Es konnte nur ein Epimer beobachtet werden.
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(c)DE102006060949 (A1), 2008-06-26,JOB ANDREAS; WESTEPPE UWE; RODEFELD LARS
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Menthol ist für seine physiologische Kühlwirkung auf die Haut und die Schleimhautmembranen des Mundes bekannt und wird in grossem Umfang als Geschmacksstoff in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahncreme, Mundwasser sowie als eine Komponente in einer Vielzahl von Toilettenartikeln, Salben und Lotionen für eine örtliche Aufbringung verwendet. Der Kühleffekt ist ein physiologischer Effekt infolge der direkten Wirkung von Menthol auf die Nervenenden des menschlichen Körpers, die für die Wahrnehmung von Hitze oder Kälte verantwortlich sind, und beruht nicht auf der latenten Verdampfungswärme. Es wird angenommen, dass das Menthol direkt stimulierend auf die Kaltrezeptoren an den Nervenenden wirkt, die ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren.
Die Verwendung von Menthol ist jedoch wegen seines starken pfefferminzartigen Geruchs und infolge seiner relativ starken Flüchtigkeit begrenzt.
In der DE-A-24 136 39 und DE-A-22 052 55 wurden erstmalig spezielle Menthylamide beschrieben, die ebenfalls eine starke physiologische Kühlwirkung auf die Haut und auf die Schleimhautmembranen des Körpers, insbesondere von Nase, Mund, Hals und Gastrointestinaltrakt, besitzen. Diese Kühlwirkung ist in vielen Fällen weit dauerhafter als jene, die man mit Menthol erhält, ohne dass gleichzeitig der starke Geruch gegeben ist. Die Verbindungen besitzen ferner eine geringere Flüchtigkeit als Menthol und werden als sogenannte Cooling Agents in der Lebensmittelindustrie eingesetzt. Ihre wirtschaftliche Herstellung ist somit von grossem Interesse.
Aus der DE-A-24 136 39 sowie DE-A-22 052 55 ist ein Verfahren zur Herstellung von Menthylamiden bekannt, bei dem man ausgehend von Menthylchlorid zunächst ein Grignardreagenz formt, das in einem Folgeschritt mit Kohlendioxid zur Menthylcarbonsäure umgesetzt wird. Dieses Intermediat wird dann mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum entsprechenden Menthylsäurechlorid umgesetzt, welches mit einem geeigneten mono- oder disubstituierten Amin in einer weiteren Stufe in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors wie Natriumhydroxid zum gewünschten Menthylamid reagiert. Diese Vorgehensweise ist dahingehend nachteilig, dass sie ausgehend von Menthylchlorid vier chemische Synthesestufen bis zum Zielmolekül benötigt.
Aus US-A-4,350,832 sowie US-A-4,366,317 ist ein Verfahren bekannt, nach dem die Umsetzung von Menthylmagnesiumchlorid (in einem 0,5%igen Überschuss bezogen auf Isocyanat) mit tert.Butylisocyanat zu dem entsprechenden N-tert.Butyl-p-menthyl-3-carboxamid führt. Gemäss US-A-4,350,832 wird eine Reaktionstemperatur im Bereich zwischen -10 deg. C und +100 deg. C gewählt. Dabei werden Ausbeuten über 50% erhalten, wobei sich diese Ausbeute allerdings auf die Gesamtausbeute von beiden Epimeren, d. h. dem Menthyl- und Neomenthyl-Epimer bezieht. Wird eine Reaktionstemperatur von 0 deg. C bis 30 deg. C, d. h. im unteren Teil dieses Temperaturbereichs gewählt, so liegt der Anteil des Menthyl-Epimers bei 57-80 Gew.% bezogen auf die Summe aus Menthyl- und Neomenthyl-Epimer. Da dem Menthyl-Epimer eine grössere physiologische Kühlwirkung zukommt als dem Neomenthyl-Epimer, wird in US-A-4,366,317 ein verbessertes Verfahren angestrebt, bei dem das erhaltene Produkt mindestens zu 90 Gew.% aus dem Menthyl-Epimer und maximal zu 10 Gew.% aus dem Neomenthyl-Epimer besteht. Hierzu wird die Umsetzung mit tert.Butylisocyanat bei einer Temperatur im Bereich zwischen -20 deg. C und -70 deg. C durchgeführt. Dies führt jedoch zu einer sehr geringen Reaktionsgeschwindigkeit, so dass die Reaktionszeit bei 20 bis 80 Stunden liegt. Gleichzeitig sinkt die Gesamtausbeute an beiden Epimeren ganz deutlich, z. B. auf 24,2 Gew.% bei einer Reaktionstemperatur von -70 deg. C.
Aus Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6509 ist es bekannt, dass sich aus Menthylchlorid und Magnesium eine Mischung (Verhältnis 1:1) von Menthylmagnesiumchlorid und dessen Epimer Neomenthylmagnesiumchlorid bildet. Bei einer nachfolgenden Umsetzung mit Elektrophilen reagiert aus dieser Mischung zunächst sehr bevorzugt das Menthylmagnesiumchlorid zu dem gewünschten Menthylderivat ab. Setzt man also zunächst eine äquimolare Menge von Menthylchlorid mit Magnesium und anschliessend mit dem entsprechenden Elektrophil um, erhält man maximal eine Ausbeute von 50%. Dies ist insbesondere nachteilig, da bei diesen Reaktionen üblicherweise das Menthylchlorid die wertvollere Reaktionskomponente ist (im Vergleich zum jeweiligen Elektrophil).
Aufgrund des verbreiteten Einsatzes von Menthylamiden und deren Derivaten in der Lebensmittelindustrie bestand somit ein Bedürfnis nach einem verbesserten, technisch möglichst einfachen und wirtschaftlichen Herstellverfahren.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Reaktion eines Menthylhalogenids mit Magnesium und anschliessend mit Elektrophilen in Gegenwart von Additiven bezüglich des gewünschten Epimers des jeweiligen Menthylderivats zu deutlich höheren Ausbeuten als 50% führt. Dieses Verfahren stellt daher eine erhebliche wirtschaftliche Verbesserung des bisherigen Synthesewegs dar.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
EMI3.1
wobei
Z C(=O)NR<1>R<2> oder CH2NR<1>R<2> bedeutet, worin
R<1> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, oder durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 10-gliedrigen Ring bildet,
oder
Z C(OH)R<4>R<5> bedeutet, worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und die zuvor für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen und
R<5> alternativ auch für Wasserstoff stehen kann,
oder
Z C(=O)R<6> bedeutet, worin
R<6> die für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzt,
oder
Z CR<7>R<8>R<9> bedeutet, worin
R<7> die für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzt und
R<8> und R<9> gleich oder verschieden sind und für O-C1-C30-Alkyl stehen,
oder worin alternativ
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und die für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen und
R<9> für O-C1-C30-Alkyl steht,
oder
Z CHR<10>CHR<11>OH bedeutet, worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und die zuvor für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder
Z SO2R<12> darstellt, worin
R<12> für einen gegebenenfalls substituierten C6-C18-Arylrest steht.
indem man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
EMI4.1
worin
Hal für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit Magnesium und gegebenenfalls elementarem Jod oder einem Alkylhalogenid umsetzt, und anschliessend in Gegenwart eines Additivs mit einem Elektrophil umsetzt, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- Isocyanaten der allgemeinen Formel (III), O=C=N-R<1>(III)wobei R<1> die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV),
EMI4.2
wobei R<1> und X die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Carbamoylchloriden der allgemeinen Formel (V),
EMI5.1
worin R<1> und R<2> die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzen,
- Aminoethern der allgemeinen Formel (VI),
EMI5.2
worin R<1> und R<2> die für die allgemeine Formel (I) genannten Bedeutungen besitzen und R<13> für einen C1-C20-Alkylrest steht,
- Aldehyden der allgemeinen Formel (VII),
EMI5.3
worin R<4> die zuvor für Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Ketonen der allgemeinen Formel (VIII),
EMI5.4
worin R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und die zuvor für R<1> angegebenen Bedeutungen besitzen,
- Nitrilen der allgemeinen Formel (IX), Ntriple boundC-R<6>(IX)worin R<6> die zuvor für Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
- Acetalen der allgemeinen Formel (X),
EMI5.5
worin R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und die für R<1> in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für O-C1-C30-Alkyl stehen,
- Orthoestern der allgemeinen Formel (XI),
EMI5.6
worin R<7> die für R<1> in der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt, und R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für O-C1-C30-Alkyl stehen,
- Epoxiden der allgemeinen Formel (XII),
EMI6.1
worin R<10> und <R11> die für die allgemeine Formel (1) genannten Bedeutungen besitzen, und
- Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel (XIII)
EMI6.2
worin R<12> die für Formel (I) genannten Bedeutungen hat.
Sofern im Rahmen dieser Anmeldung der Begriff "substituiert" verwendet wird, bedeutet dies, dass ein Wasserstoff-Atom an einem angegebenen Rest oder Atom durch eine der angegebenen Gruppen ersetzt ist, mit der Massgabe, dass die Wertigkeit des angegebenen Atoms nicht überschritten wird und die Substitution zu einer stabilen Verbindung fahrt.
Bei allen Resten, die im Rahmen dieser Anmeldung genannt werden, die in verzweigter oder unverzweigter Form vorliegen können, wie z. B. Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und Alkinyl-Resten, umfasst die Nennung dieser Reste sowohl die unverzweigten als auch die verzweigten Formen.
Im Rahmen dieser Anmeldung und Erfindung können alle zuvor genannten und im Folgenden genannten, allgemeinen oder in Vorzugsbereichen genannten Definitionen von Resten, Parameter oder Erläuterungen untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen in beliebiger Weise kombiniert werden und sind somit offenbart.
Bei einem C5-C10-Heteroaryl-Rest handelt es sich um einen aromatischen Rest, bei dem mindestens ein Gerüstkohlenstoffatom im gesamten Rest durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, ersetzt ist. Bevorzugt sind ein, zwei, drei oder vier Gerüstkohlenstoffatome im gesamten Rest durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, ersetzt.
Allen Verbindungen der oben stehenden allgemeinen Formeln (III) bis (XIII) ist gemeinsam, dass es sich um Elektrophile handelt. Die erfindungsgemässe Umsetzung gelingt unter Einsatz der gesamten Breite dieser Elektrophile nach dem gleichen erfinderischen Prinzip.
Erfindungswesentlich ist es, dass diese Umsetzung in Gegenwart eines Additivs durchgeführt wird. Als derartige Additive werden beispielsweise LiCl, LiBr, ZnCl2, ZnBr2, SnCl2, SnCl4, MgCl2, MgBr2, AlCl3, TiCl4, Al(OiPr)3, Ti(OiPr)4, CeCl3, ZnEt, CuBr, LiClO4, BCl3, BF3 und deren Etherat, Borsäure, unsubstituierte und substituierte Phenylboronsäuren und andere Lewissäuren eingesetzt.
Durch den Zusatz eines solchen Additivs kann bei allen Umsetzungstypen eine deutliche Steigerung der Ausbeute bezüglich des gewünschten Epimers beobachtet werden.
Der Zusatz des Additivs kann zu allen Zeitpunkten im Verfahrensverlauf erfolgen, d. h. vor, während oder nach Zugabe des Elektrophils der allgemeinen Formeln (III) bis (XIII). Bevorzugt erfolgt die Zugabe des Additivs vor der Zugabe des Elektrophils, wobei die Zugabe dabei entweder zur fertigen Grignardverbindung oder auch vor der Herstellung der Grignardverbindung zum Magnesium erfolgen kann.
Im letzteren Fall wird das Additiv zusammen mit Magnesium unter Inertgas vorgelegt, mit dem Lösungsmittel versetzt und anschliessend wird gegebenenfalls elementares Jod oder das Alkylhalogenid zugegeben. Im ersteren Fall wird das Additiv zu der Lösung, welche die Grignardverbindung enthält, gleichzeitig, vor oder nach dem Elektrophil zugegeben.
Es hat sich bewährt, das Additiv in einer Menge von 1-100 Mol%, bevorzugt 10-50 Mol%, bezogen auf die sich bildende Grignardverbindung einzusetzen.
Vereinfachend wird im Rahmen dieser Anmeldung von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch als "Menthylderivaten" gesprochen.
Die Herstellung der Edukte der allgemeinen Formel (II) ist nach dem Fachmann geläufigen Methoden möglich. Die Herstellung des Menthylchlorids aus Menthol ist beispielsweise in der Literatur umfassend beschrieben, z. B. in J. Org. Chem. 2000, 65, 2337.
Die Umsetzung der Edukte der allgemeinen Formel (II) zur Grignardverbindung kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden. (siehe beispielsweise J. Org. Chem. 2000, 65, 2337 bezüglich möglicher Lösungsmittel für die Herstellung der Grignardverbindung). Geeignet sind als Lösungsmittel THF, Dioxan, Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether oder Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel mit aromatischen Lösungsmitteln wie Toluol oder Xylol.
Isocyanate der allgemeinen Formel (III):
Als Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung Isocyanate der allgemeinen Formel (III) eingesetzt werden, worin
R<1> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl oder durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
Bevorzugt steht R<1> in der allgemeinen Formel (III) für C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl- substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt.
Besonders bevorzugt steht R<1> in der allgemeinen Formel (III) für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl, für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest, für einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest.
Erhalten werden damit Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für einen Rest C(=O)NR<1>R<2> steht, wobei R<1> die oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) genannten allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen aufweist, und in denen R<2> Wasserstoff bedeutet.
Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV)
EMI9.1
eingesetzt werden, wobei
R<1> alle allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen annehmen kann, die R<1> in der allgemeinen Formel (III) besitzt, und
X eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylengruppe, bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylengruppe, besonders bevorzugt eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Pentylen-Gruppe darstellt, wobei diese allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Alkylengruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sind.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(O)NR<1>R<2> darstellt, R<1> die zuvor genannten allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen besitzt, R<2> für einen Rest X-OH steht und X die zuvor für die allgemeine Formel (IV) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzt. Bei den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich somit um Hydroxy-funktionalisierte Amide.
Carbamoylchloride der allgemeinen Formel (V):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Carbamoylchloride der allgemeinen Formel (V) eingesetzt werden,
EMI9.2
wobei R<1> und R<2> gleich oder verschieden sind und alle zuvor für die allgemeine Formel (III) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen aufweisen können.
Erhalten werden dabei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Z für einen Rest C(=O)NR<1>R<2> steht, worin R<1> und R<2> gleich oder verschieden sind und alle zuvor für die allgemeine Formel (III) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen aufweisen.
Aminoether der allgemeinen Formel (VI):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Aminoether der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt werden,
EMI10.1
worin
R<1> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CH2COOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 10-gliedrigen Ring bildet, und
R<13> für einen C1-C20-Alkylrest steht.
Bevorzugt werden Aminoether der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt, worin
R<1> C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt, und
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C14-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 8-gliedrigen Ring bildet, und
R<13> für einen C1-C14-Alkylrest steht.
Besonders bevorzugt werden Aminoether der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt, worin
R<1> einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellt, für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest, oder für einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl- oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest steht,
R<2> die gleichen Bedeutungen wie R<1> besitzt, ferner Wasserstoff oder einen Rest -X-OH bedeuten kann, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C14-Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Schwefel- oder Sauerstoffatome unterbrochen ist, oder worin
R<1> und R<2> zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Schwefel- oder Sauerstoffatome unterbrochene Alkylenkette bilden, die mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das R<1> und R<2> gebunden sind, einen maximal 8-gliedrigen Ring bildet, und
R<13> für einen C1-C10-Alkylrest steht, insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl.
Hierbei werden jeweils Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CH2NR<1>R<2> darstellt und R<1> und R<2> die zuvor genannten Bedeutungen haben.
Aldehyde der allgemeinen Formel (VII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt werden,
EMI12.1
worin
R<4> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl,
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt, worin
R<4> C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder für einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl oder einen Heterocyclus darstellt.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt, worin
R<4> einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellt, oder für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest, oder einen Furanyl-Rest steht.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(OH)R<4>R<5> darstellt, R<4> die zuvor genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen hat und R<5> Wasserstoff ist.
Ketone der allgemeinen Formel (VIII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Ketone der allgemeinen Formel (VIII) eingesetzt werden,
EMI13.1
worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substitutiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeuten, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt.
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Ketone der allgemeinen Formel (VIII) eingesetzt, worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolylsubstituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellen.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Aldehyde der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt, worin
R<4> und R<5> gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(OH)R<4>R<5> darstellt und R<4> und R<5> die zuvor genannten Bedeutungen haben.
Nitrile der allgemeinen Formel (IX):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Nitrile der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt werden, Ntriple boundC-R<6>(IX)worin
R<6> alle allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen annehmen kann, die R<1> in der allgemeinen Formel (III) besitzt.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -C(=O)R<6> darstellt und R<6> die zuvor in der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen von R<1> hat.
Acetale der allgemeinen Formel (X):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Acetale der allgemeinen Formel (X) eingesetzt werden,
EMI15.1
worin
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeuten, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C30-Alkyl stehen.
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Acetale der allgemeinen Formel (X) eingesetzt, worin
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolylsubstituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellen,
R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C20-Alkyl stehen.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Acetale der allgemeinen Formel (X) eingesetzt, worin
R<7> und R<8> gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen, und
R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C14-Alkyl stehen, insbesondere für O-Methyl, O-Ethyl, O-n-Propyl, O-iso-Propyl, O-n-Butyl, O-sec.-Butyl, O-tert.-Butyl, O-n-Pentyl, O-1-Methylbutyl, O-2-Methylbutyl, O-3-Methylbutyl, O-neo-Pentyl, O-1-Ethylpropyl, O-n-Hexyl, O-1,1-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1-Methylpentyl, O-2-Methylpentyl, O-3-Methylpentyl, O-4-Methylpentyl, O-1,1-Dimethylbutyl, O-1,2-Dimethylbutyl, O-1,3-Dimethylbutyl, O-2,2-Dimethylbutyl, O-2,3-Dimethylbutyl, O-3,3-Dimethylbutyl, O-1-Ethylbutyl, O-2-Ethylbutyl, O-1,1,2-Trimethylpropyl, O-1,2,2-Trimethylpropyl, O-1-Ethyl-1-methylpropyl, O-1-Ethyl-2-methylpropyl, O-n-Hexyl, O-n-Heptyl, O-n-Octyl, O-n-Nonyl- oder O-n-Decyl.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CR<7>R<8>R<9> darstellt, und R<7>, R<8> und R<9> die oben genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzen.
Orthoester der allgemeinen Formel (XI):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Orthoester der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt werden,
EMI16.1
worin
R<7> C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, -C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, -C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeutet, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und -O-C1-C30-Alkyl bedeuten.
Bevorzugt werden Orthoester der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt, worin,
R<7> C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolyl-substituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt, und
R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C20-Alkyl stehen.
Besonders bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Orthoester der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt, worin
R<7> einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen, und
R<8>, R<9> und R<14> gleich oder verschieden sind und für -O-C1-C14-Alkyl stehen, insbesondere für O-Methyl, O-Ethyl, O-n-Propyl, O-iso-Propyl, O-n-Butyl, O-sec.-Butyl, O-tert.-Butyl, O-n-Pentyl, O-1-Methylbutyl, O-2-Methylbutyl, O-3-Methylbutyl, O-neo-Pentyl, O-1-Ethylpropyl, O-n-Hexyl, O-1,1-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1,2-Dimethylpropyl, O-1-Methylpentyl, O-2-Methylpentyl, O-3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, O-1,1-Dimethylbutyl, O-1,2-Dimethylbutyl, O-1,3-Dimethylbutyl, O-2,2-Dimethylbutyl, O-2,3-Dimethylbutyl, O-3,3-Dimethylbutyl, O-1-Ethylbutyl, O-2-Ethylbutyl, O-1,1,2-Trimethylpropyl, O-1,2,2-Trimethylpropyl, O-1-Ethyl-1-methylpropyl, O-1-Ethyl-2-methylpropyl, O-n-Hexyl, O-n-Heptyl, O-n-Octyl, O-n-Nonyl- oder O- n-Decyl.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CR<7>R<8>R<9> darstellt, worin R<7>, R<8> und R<9> die oben genannten Bedeutungen haben.
Epoxide der allgemeinen Formel (XII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Epoxide der allgemeinen Formel (XII) eingesetzt werden,
EMI18.1
worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und C1-C30-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C2-C20-Alkinyl, C7-C20-Alkylaryl, C6-C10-Aryl, C5-C10-Heteroaryl, durch C5-C10-Heteroaryl substituiertes Phenyl, C3-C20-Cycloalkyl, C3-C20-Cycloalkenyl, C3-C20-Cycloalkinyl, C1-C20-Hydroxyalkyl, C3-C20-Acyloxyalkyl, C1-C20-Alkoxy, C2-C20-Alkoxyalkyl, C2-C20-Alkylthioalkyl, C2-C20-Aminoalkyl, C3-C20-Acylaminoalkyl, C2-C20-Carboxyalkyl, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -CnH2nCOOR' bedeuten, wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellt,
Bevorzugt werden Epoxide der allgemeinen Formel (XII) eingesetzt, worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und C1-C14-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C5-C10-Cycloalkyl, C5-C10-Cycloalkenyl, C5-C10-Cycloalkinyl, C1-C10-Hydroxyalkyl, C3-C10-Acyloxyalky-, C1-C10-Alkoxy, C2-C10-Alkoxyalkyl, C2-C10-Alkylthioalkyl, C2-C10-Aminoalkyl, C3-C10-Acylaminoalkyl, C2-C10-Carboxyalkyl, einen Benzoxazolyl-, Benzo-1,3-dioxolanyl-, oder einen Oxazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl- oder Pyrazolylsubstituierten Phenyl-Rest, einen Rest -CnH2nC(=O)R' oder einen Rest -nH2nCOOR', wobei -CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrupppe ist, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' Wasserstoff C1-C10-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl oder C1-C8-Acyloxyalkyl darstellen.
Besonders bevorzugt werden Epoxide der allgemeinen Formel (XII) eingesetzt, worin
R<10> und R<11> gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkyl-Rest, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl- oder n-Decyl darstellen oder und für einen C5-C8-Cycloalkyl-Rest, insbesondere einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Rest stehen.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -CHR<10>CHR<11>OH darstellt, wobei R<10> und <R11> die oben genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben.
Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (XIII):
Als weitere Elektrophile können in der erfindungsgemässen Umsetzung auch Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (XIII) eingesetzt werden,
EMI19.1
worin
R<12> einen gegebenenfalls substituierten C6-C18-Arylrest bedeutet.
Bevorzugt werden in der erfindungsgemässen Umsetzung Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (XIII) eingesetzt, worin R<12> für Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl steht.
Hierbei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, worin Z einen Rest -SO2R<12> bedeutet, worin R<12> die zuvor genannten Bedeutungen besitzt.
Üblicherweise wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass unter Inertgas Magnesium vorgelegt wird und mit einem Lösungsmittel versetzt wird. Anschliessend wird gegebenenfalls elementares Iod oder ein Alkylhalogenid wie beispielsweise Ethylbromid, 1,2-Dichlorethan oder 1,2-Dibromethan, bevorzugt Ethylbromid, zugegeben. Die Zugabe von elementarem Jod oder einem Alkylhalogenid hat sich vor allem beim Einsatz von Magnesium bewährt. Die Temperatur wird dabei in einem Bereich von 20 deg. C bis 80 deg. C gehalten und je nach verwendetem Lösungsmittel angepasst. Anschliessend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zugegeben. Es hat sich bewährt, diese Verbindung der allgemeinen Formel (II) in dem gleichen Lösungsmittel wie dem vorgelegten zu lösen. Üblicherweise beträgt das molare Verhältnis von Magnesium zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) (0,9-1,6):1, bevorzugt (1,0-1,4):1. Die Zugabe erfolgt in einer Weise, dass sich die Temperatur des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 20 deg. C bis 80 deg. C bewegt. Auch hier kann eine Anpassung an das verwendete Lösungsmittel erfolgen. Anschliessend wird üblicherweise noch für einen gewissen Zeitraum nachgerührt, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20 deg. C bis 50 deg. C abgekühlt und abfiltriert bzw. abdekantiert.
Anschliessend erfolgt üblicherweise die Zugabe des Additivs und im Anschluss die Umsetzung mit dem Elektrophil in Form des Isocyanats der allgemeinen Formel (III), des Heterocyclus der allgemeinen Formel (IV), des Carbamoylchlorids der allgemeinen Formel (V), des Aminoethers der allgemeinen Formel (VI), des Aldehyds der allgemeinen Formel (VII), des Ketons der allgemeinen Formel (VIII), des Nitrils der allgemeinen Formel (IX), des Acetals der allgemeinen Formel (X), des Orthoesters der allgemeinen Formel (XI), des Epoxids der allgemeinen Formel (XII) oder des Sulfonylchlorids der allgemeinen Formel (XIII). Diese Verbindungen können entweder als solche, d. h. in Substanz oder aber in einem organischen Lösungsmittel verdünnt eingesetzt werden.
Eine Variante der Durchführung besteht darin, das Elektrophil zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben, welches bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Magnesium erhalten wird. Möglich ist es aber auch, die Zugabereihenfolge umzukehren, d. h. es wird das Reaktionsgemisch aus der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Magnesium zu den jeweiligen Elektrophilen der Formeln (III) bis (XIII) zugegeben.
Üblicherweise beträgt das molare Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formeln (III) bis (XIII) zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) (0,95-1,4):1, bevorzugt (1,0-1,2):1. Möglich ist es auch, vor Zugabe dieser Reagenzien das für die Umsetzung mit Magnesium eingesetzte Lösungsmittel teilweise abzudestillieren. In diesem Fall wird anschliessend das zuzugebende Reagenz Vorteilhafterweise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, eingesetzt. Nach erfolgter Umsetzung kann das noch anwesende, ursprünglich für die Umsetzung mit Magnesium eingesetzte und niedriger siedende Lösungsmittel weiter abdestilliert und gegebenenfalls zurückgeführt werden.
Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Säure versetzt und das Gemisch beispielsweise durch Phasentrennung oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aufgearbeitet. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird über die organischen Phasen entfernt, getrocknet und isoliert.
Die vorgenannten Schritte der Reaktion sowie zur Aufarbeitung können nicht nur diskontinuierlich, sondern auch kontinuierlich durchgeführt werden.
Wird kontinuierlich gearbeitet, so überführt man Vorteilhafterweise die nach der Umsetzung der Verbindung der allgemeinem Formel (II) mit Magnesium erhaltene Lösung über eine Überlaufvorrichtung in den nächsten Reaktionsbehälter und trennt damit den Magnesium-Überschuss ab.
Beispiele:
Beispiel 1: (Vergleich: Kein Zusatz eines Additivs)
Unter Stickstoff vorgelegte Magnesiumspäne (0,87 g) wurden in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und mit 7,6 ml THF versetzt. Bei 50 deg. C wurden zum Starten der Reaktion ca. 92 mg Ethylbromid zugegeben. Danach wurde eine Lösung aus 5 g Menthylchlorid in 10,2 ml THF bei 55 deg. C in 3,5 h zu der Mischung gegeben. Anschliessend wurde noch 1,3 Stunden bei 70 deg. C weiter gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf 22 deg. C wurde diese filtriert und in einen weiteren Kolben überführt. Zu der filtrierten Reaktionslösung wurden 3,05 g Butylisocyanat gegeben und noch eine Stunde weitergerührt. Unter Kühlung und Rühren wurde diese Mischung auf 127 g 2%ige Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde mit dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Erhalten wurden 5,70 g schwachgelbes Öl, welches laut gaschromatographischer Analyse 53% Produkt enthält. Dies entspricht einer Ausbeute von 45% der Theorie.
Beispiel 2: (Vergleich: Kein Zusatz eines Additivs)
Unter Stickstoff vorgelegte Magnesiumspäne (0,87 g) wurden in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und mit 7,6 ml THF versetzt. Bei 50 deg. C wurden zum Starten der Reaktion ca. 92 mg Ethylbromid zugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 5 g Menthylchlorid in 10,2 ml THF bei 55 deg. C in 3,5 h zu der Mischung gegeben. Anschliessend wurde noch 1,3 Stunden bei 70 deg. C weiter gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf 22 deg. C wurde diese filtriert und in einen weiteren Kolben überführt. Zu der filtrierten Reaktionslösung wurden 2,23 g Ethylisocyanat gegeben und noch eine Stunde weiter gerührt. Unter Kühlung und Rühren wurde diese Mischung auf 127 g 2%ige Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde mit dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Erhalten wurden 5,30 g schwachgelbes Öl, welches laut gaschromatographischer Analyse 43% Produkt enthält. Dies entspricht einer Ausbeute von 39% der Theorie.
Beispiel 3:
Herstellung einer Menthylmagnesiumchlorid-Lösung
Unter Stickstoff vorgelegtes Magnesium (8,0 g) wurden in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und mit 31,3 ml THF versetzt. Bei 60 deg. C wurden zum Starten der Reaktion 1,5 ml Dibrommethan zugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 47,5 g Menthylchlorid in 49 ml THF bei 55-65 deg. C in 3 h zu der Mischung zugegeben. Anschliessend wurde noch 3 Stunden unter Rückfluss, sowie 15 Stunden bei 50 deg. C gerührt. Nach Abkühlen auf 22 deg. C wurden 123,7 g Menthylmagnesium-Lösung erhalten.
Beispiel 4: (Vergleich; Kein Zusatz eines Additivs)
Umsetzung der Menthylmagnesiumchlorid-Lösung mit Ethylisocyanat
In einem ausgeheizten Kolben wurden unter Stickstoff 6,16 g Ethylisocyanat in 5 ml THF vorgelegt und bei 25-30 deg. C in 15 min mit 37,0 g der in Beispiel 3 hergestellten Lösung von Menthylmagnesiumchlorid versetzt. Diese Lösung wurde 17 Stunden bei 23 deg. C und anschliessend 20 Stunden bei 50 deg. C gerührt. Nach Abkühlen auf 23 deg. C wurde die Lösung auf 350 g einer auf 10 deg. C gekühlten 2%igen Salzsäurelösung getropft. Diese Mischung wurde noch 16 Stunden bei 23 deg. C gerührt, bevor sie zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden mit 5 g Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Es wurden 14,2 g gelbes Öl erhalten, das während der Lagerung kristallisiert. Laut gaschromatographischer Analyse enthält die Mischung 61% des gewünschten N-Ethyl-p-menthyl-3-carboxamid. Dies entspricht einer Ausbeute von 53% der Theorie. Es konnte nur ein Epimer beobachtet werden.
Beispiel 5: (erfindungsgemäss; Zusatz von Lithiumchlorid)
Umsetzung der Menthylmagnesiumchlorid-Lösung mit Ethylisocyanat
In einem ausgeheizten Kolben wurden unter Stickstoff 0,72 g Lithiumchlorid zusammen mit 7,17 g Ethylisocyanat in 5 ml THF vorgelegt und bei 25-30 deg. C in 15 min mit 43,1 g der in Beispiel 3 hergestellten Lösung von Menthylmagnesiumchlorid versetzt. Diese Lösung wurde 17 Stunden bei 23 deg. C und anschliessend 20 Stunden bei 50 deg. C gerührt. Nach Abkühlen auf 23 deg. C wurde die Lösung auf 410 g einer auf 10 deg. C gekühlten 2%igen Salzsäurelösung getropft. Diese Mischung wurde noch 16 Stunden bei 23 deg. C gerührt; bevor sie zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden mit 5 g Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Es wurden 17,85 g gelbes Öl erhalten, das während der Lagerung kristallisiert. Laut gaschromatographischer Analyse enthält die Mischung 71% des gewünschten N-Ethyl-p-menthyl-3-carboxamid. Dies entspricht einer Ausbeute von 67% der Theorie. Es konnte nur ein Epimer beobachtet werden.
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(c)DE102006060949 (A1), 2008-06-26,JOB ANDREAS; WESTEPPE UWE; RODEFELD LARS
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