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Neues Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von 2.4-disubstiluierten gamma-Aminosäuren und deren Nutzung in der Totalsynthese von cytotoxischen Substanzen
- Von Technik Redaktion
- Veröffentlicht 08/17/2009
- Wirtschaft
- Nicht beurteilt
Die vorliegende Erfindung betrifft die stereoselektive Herstellung von neuen [gamma]-Aminosäuren. Diese Verbindungen stellen sehr wichtige Intermediate in der Totalsynthese biologisch aktiver Naturstoffe wie Tubulysin und deren Derivate dar (Höfle et al. J. Antibiotics, 2000, 53, 879, WO9813375).
EMI1.1
Tubulysin A: R' = CH2CH(CH3)2; R'' = OH
Tubulysin B: R' = CH2CH2CH3; R'' = OH
Tubulysin C: R' = CH2CH3; R'' = OH
Tubulysin D: R' = CH2CH(CH3)2; R'' = H
Tubulysin H: R' = CH2CH2CH3; R'' = H
Tubulysin F: R' = CH2CH3; R'' = H
Darüberhinaus sind stereochemisch reine [gamma]-Aminosäuren von besonderem Interesse als pharmakologische und Agrowirkstoffe.
Stereoselektive Synthesen von [gamma]-Aminosäuren wurden vielfach in der Literatur beschrieben:
- Hanessian et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 163.
- DE 10008089
- PCT/EP03/07419
All diese bisher bekannten Verfahren weisen Nachteile auf, indem sie lange, sequentielle und vielstufige Verfahren darstellen, indem sie teuere und giftige Chemikalien benutzen und indem sie schlecht in einen grösseren Produktionsmassstab übertragbar sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung eines neuen Syntheseweges zu chiralen [gamma]-Aminosäuren. Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung neuer chiraler [gamma]-Aminosäuren für die Totalsynthese von chiralen [gamma]-Aminosäuren-haltigen Pharmazeutika.
Die vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
EMI2.1
wobei
R<1> gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Cyloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder H ist,
R<2> gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Cyloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder H ist,
R<3> gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Cyloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder H ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des Weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2,2,2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethylgruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.
Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln R<a>-O-Y<a>-, R<a>-S-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-CO-Y<a>-, R<a>-O-CO-Y<a>-, R<a>-CO-O-Y<a>-, R<a>-CO-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-Y<a>-, R<a>-O-CO-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-O-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-N(R<c>)-Y<a>-, R<a>-O-CO-O-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-C(=NR<d>)-N(R<c>)-Y<a>-, R<a>-O-CS-Y<a>-, R<a>-CS-O-Y<a>-, R<a>-CS-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-Y<a>-, R<a>-O-CS-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-O-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-N(R<c>)-Y<a>-, R<a>-O-CS-O-Y<a>-, R<a>-S-CO-Y<a>-, R<a>-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CO-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CO-O-Y<a>-, R<a>-O-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CS-Y<a>-, R<a>-CS-S-Y<a>-, R<a>-S-CS-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-S-Y<a>-, R<a>-S-CS-O-Y<a>-, R<a>-O-CS-S-Y<a>-, wobei R<a> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; R<b> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; R<c> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; R<d> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe und Y<a> eine direkte Bindung, eine C1-C6-Alkylen-, eine C1-C6-Alkenylen- oder eine C1-C6-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitrilgruppen.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-,
Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2,3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoff-atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocycloalkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylheterocycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, C1-C6 Heteroalkyl-, C3-C10 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, C6-C10 Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C7-C12 Aralkyl- oder C2-C11 Heteroaralkylgruppen substituiert sind.
Verbindungen der Formel (II) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (II) umfasst.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei R<1> bis R<3> ein Wasserstoffatom oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hetero-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcyclo-alkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Ar-alkyl- oder Heteroaralkylreste sind, oder R<1>, R<2> und R<3> zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heteroaryl- oder Heterocycloalkylrings sind.
Weiter bevorzugt ist R<1> ein substitutierter Benzyl- oder Alkylrest.
Weiter bevorzugt ist R<2> Wasserstoff.
Weiter bevorzugt ist R<3> ein substitutierter Alkyl- oder Cyloalkyl- oder Heteroalkyl- oder Heterocycloalkylrest.
Besonders bevorzugt ist R<3> ein Methyl-, Ethyl-, iso-Propyl-, tert-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethylgruppe.
Des weiteren bevorzugt ist R<1> eine Benzylgruppe, wobei in ortho, meta und oder para Stellung ein Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl, OMe, SMe, NO2, oder Arylsubstituent ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei R<1> Benzyl oder p-Hydroxybenyl und R<2> H und R<3> Methyl ist.
Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und z. B. in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 sowie T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999 beschrieben.
Die verwendeten optisch reinen [alpha]-Aminosäuren sind kommerziel erhältlich oder wurden durch dem Fachuran geläufige Methoden hergestellt. Die entsprechenden optisch reinen Aminoalkohole werden durch Reduktion der [alpha]-Aminosäuren z. B. mit Lithiumalanat oder anderen dem Fachmann geläufige Methoden hergestellt.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt durch Chrommatographie an Kieselgel. Die Identifizierung und Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mittels hochauflösender Massenspetrokopie und NMR-Spektroskopie.
BEISPIELE
Beispiel 1
EMI12.1
To a solution of (1S, 2S)-(+)-pseudoephedrine (10.5 g, 63.5 mmol) and Et3N (10.6 mL, 76.5 mmol) in CH2Cl2 (125 mL), propionic anhydride (8.7 mL, 68 mmol) was added dropwise via an addition funnel over 30 min at rt. The reaction mixture was stirred at rt for an additional 30 min and excess anhydride was quenched with water (20 mL). The organic layer was separated and washed with halfsaturated aqueous NaHCO3 (2 X 20 mL), 1N aqueous HCl (2 X 20 mL) and then dried (Na2SO4). Solvent was evaporated under reduced pressure to furnish a white solid which was recrystallized from toluene to yield 1 (9.90 g, 70%). MS (electrospray, + ions): m/z = 222 (M + H)
Beispiel 2
EMI13.1
A solution of 1 (1.33 g, 6.00 mmol) in dry THF (20 mL) was added dropwise to a cooled (-78 C) suspension of LDA (1.8 M solution in heptane/THF/ethylbenzene, 6.40 mL, 11.5 mmol) and LiCl (1.06 g, 25.0 mmol) in dry THF (22 mL). The mixture was stirred at this temperature for 1 h, then allowed to warm to 0 C initially (15 min) and finally to RT (5 min). The mixture was re-cooled to -20 C and a solution of (S)-(+)-2-benzyl-1-(p-tolylsulfonyl) aziridine (1.44 g, 5.00 mmol) in dry THF (22 mL) was added dropwise within 30 min. The resulting mixture was stirred at 0 C for 22 h. The reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl (50 mL) and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 X 50 mL). The combined organic layer was dried over Na2SO4 and solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product (3.00 g) was subjected to column chromatography on flash silica gel (70 g), eluting gradiently with 1%-18% CH3CN in CH2Cl2, to yield diastereoisomers 2a (1.69 g) and 2b (0.40 g) in a 82% combined yield. MS (electrospray, + ions): m/z = 509 (M + H)
Beispiel 3
EMI14.1
A solution of diastereoisomer 2a (1.0 g, 2.0 mmol) in 1,4-dioxane (17 mL) was added slowly to cooled (0 C) 4 M aqueous H2SO4 (17 mL). Upon complete addition, the mixture was stirred and heated at reflux (110 C) for 6 h. The reaction mixture was quenched with water (34 mL), the aqueous phase was carefully rendered alkaline (pH 12) with 50% aqueous NaOH and subsequently washed with CH2Cl2 (3 X 25 mL). The aqueous layer was acidified (pH 3) with 6N aqueous H2SO4 and extracted with CH2Cl2 (3 X 50 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and solvent was evaporated under reduced pressure to yield crude 3 (0.72 g, quantitative). This material was used in the following reaction without further purification.
A solution of 3 in MeOH (11 mL) was treated with conc. HCl (3.6 mL). The resulting mixture was stirred and heated at reflux (70 C) for 18 h. The reaction was quenched with water (15 mL) and extracted with CH2Cl2 (3 X 25 mL). The combined organic layer was dried over Na2SO4 and solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product (0.67 g) was subjected to column chromatography on flash silica gel (15 g), eluting gradiently with 0%-0.5% MeOH in CH2Cl2, to yield the tosyl sulfonamide 4 (0.55 g, 73% over two steps). MS (electrospray, + ions): m/z = 376 (M + H)
Beispiel 4
EMI15.1
To a mixture of tosyl sulfonamide 4 (0.46 g, 1.2 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (0.29 g, 1.3 mmol) in CH3CN (4 mL), DMAP (0.015 mg, 0.12 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partioned between diethyl ether (25 mL) and 0.2 M aqueous citric acid (12 mL). The organic extract was washed sequentially with 0.2 M aqueous citric acid (8 mL), 1M aqueous NaHCO3 (8 mL), brine and dried (Na2SO4). Solvent was evaporated under reduced pressure to furnish 5 (0.57 g, quantitative). MS (electrospray, + ions): m/z = 476 (M + H)
Beispiel 5
EMI16.1
To a solution of 5 (0.490 g, 1.03 mmol) in a solvent mixture of MeOH (9 mL) and THF (3 mL), Mg powder (0.125 g, 5.15 mmol) was added in one portion. The suspension was ultrasonicated (100 W, 42 kHz) until starting material was consumed (2 h). The reaction mixture was passed through a bed of Celite<(RTM)> and the filter bed was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in CH2Cl2 (50 mL), washed with cold 0.5 M aqueous HCl (2 X 10 mL), saturated aqueous NaHCO3 (volume added until a clear organic layer resulted), brine and dried (Na2SO4). Solvent was evaporated under reduced pressure and the crude residue (0.27 g) was subjected to column chromatography on flash silica gel (10 g) with 0.5% MeOH in CH2Cl2 as the eluent to yield 6 (0.23 g, 70% over two steps). MS (electrospray, + ions): m/z = 322 (M + H).
Beispiel 6
EMI16.2
Compound 6 (0.26 g, 0.81 mmol)) was treated with a solution of 4 N HCl in 1,4-dioxane (5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to furnish crude 7 (0.21 g, quantitative) as a pale yellow solid. MS (electrospray, + ions): m/z = 222 (M + H).
Beispiel 7
EMI17.1
Beispiel 8
EMI17.2
Beispiel 9
EMI17.3
Die Beispiele der folgenden Tabelle beziehen sich auf Formel (II) und die dort bezeichneten Reste R<1> bis R<3>.
Beispiel R<1> R<2> R<3> M + H
A Bn H Me
B Bn H CF3
C Bn H Et
D Bn H i-Propyl
E Bn H c-Propyl
F Bn H Tert-Butyl
(c)DE102006062278 (A1), 2008-06-26,RICHTER WOLFGANG
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EMI1.1
Tubulysin A: R' = CH2CH(CH3)2; R'' = OH
Tubulysin B: R' = CH2CH2CH3; R'' = OH
Tubulysin C: R' = CH2CH3; R'' = OH
Tubulysin D: R' = CH2CH(CH3)2; R'' = H
Tubulysin H: R' = CH2CH2CH3; R'' = H
Tubulysin F: R' = CH2CH3; R'' = H
Darüberhinaus sind stereochemisch reine [gamma]-Aminosäuren von besonderem Interesse als pharmakologische und Agrowirkstoffe.
Stereoselektive Synthesen von [gamma]-Aminosäuren wurden vielfach in der Literatur beschrieben:
- Hanessian et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 163.
- DE 10008089
- PCT/EP03/07419
All diese bisher bekannten Verfahren weisen Nachteile auf, indem sie lange, sequentielle und vielstufige Verfahren darstellen, indem sie teuere und giftige Chemikalien benutzen und indem sie schlecht in einen grösseren Produktionsmassstab übertragbar sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung eines neuen Syntheseweges zu chiralen [gamma]-Aminosäuren. Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung neuer chiraler [gamma]-Aminosäuren für die Totalsynthese von chiralen [gamma]-Aminosäuren-haltigen Pharmazeutika.
Die vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
EMI2.1
wobei
R<1> gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Cyloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder H ist,
R<2> gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Cyloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder H ist,
R<3> gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Cyloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder H ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des Weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2,2,2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethylgruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.
Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln R<a>-O-Y<a>-, R<a>-S-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-CO-Y<a>-, R<a>-O-CO-Y<a>-, R<a>-CO-O-Y<a>-, R<a>-CO-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-Y<a>-, R<a>-O-CO-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-O-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-N(R<c>)-Y<a>-, R<a>-O-CO-O-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-C(=NR<d>)-N(R<c>)-Y<a>-, R<a>-O-CS-Y<a>-, R<a>-CS-O-Y<a>-, R<a>-CS-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-Y<a>-, R<a>-O-CS-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-O-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-N(R<c>)-Y<a>-, R<a>-O-CS-O-Y<a>-, R<a>-S-CO-Y<a>-, R<a>-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CO-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CO-O-Y<a>-, R<a>-O-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CO-S-Y<a>-, R<a>-S-CS-Y<a>-, R<a>-CS-S-Y<a>-, R<a>-S-CS-N(R<b>)-Y<a>-, R<a>-N(R<b>)-CS-S-Y<a>-, R<a>-S-CS-O-Y<a>-, R<a>-O-CS-S-Y<a>-, wobei R<a> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; R<b> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; R<c> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; R<d> ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe und Y<a> eine direkte Bindung, eine C1-C6-Alkylen-, eine C1-C6-Alkenylen- oder eine C1-C6-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitrilgruppen.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-,
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoff-atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocycloalkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylheterocycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, C1-C6 Heteroalkyl-, C3-C10 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, C6-C10 Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C7-C12 Aralkyl- oder C2-C11 Heteroaralkylgruppen substituiert sind.
Verbindungen der Formel (II) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (II) umfasst.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei R<1> bis R<3> ein Wasserstoffatom oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hetero-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcyclo-alkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Ar-alkyl- oder Heteroaralkylreste sind, oder R<1>, R<2> und R<3> zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heteroaryl- oder Heterocycloalkylrings sind.
Weiter bevorzugt ist R<1> ein substitutierter Benzyl- oder Alkylrest.
Weiter bevorzugt ist R<2> Wasserstoff.
Weiter bevorzugt ist R<3> ein substitutierter Alkyl- oder Cyloalkyl- oder Heteroalkyl- oder Heterocycloalkylrest.
Besonders bevorzugt ist R<3> ein Methyl-, Ethyl-, iso-Propyl-, tert-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethylgruppe.
Des weiteren bevorzugt ist R<1> eine Benzylgruppe, wobei in ortho, meta und oder para Stellung ein Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl, OMe, SMe, NO2, oder Arylsubstituent ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei R<1> Benzyl oder p-Hydroxybenyl und R<2> H und R<3> Methyl ist.
Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und z. B. in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 sowie T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999 beschrieben.
Die verwendeten optisch reinen [alpha]-Aminosäuren sind kommerziel erhältlich oder wurden durch dem Fachuran geläufige Methoden hergestellt. Die entsprechenden optisch reinen Aminoalkohole werden durch Reduktion der [alpha]-Aminosäuren z. B. mit Lithiumalanat oder anderen dem Fachmann geläufige Methoden hergestellt.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt durch Chrommatographie an Kieselgel. Die Identifizierung und Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mittels hochauflösender Massenspetrokopie und NMR-Spektroskopie.
BEISPIELE
Beispiel 1
EMI12.1
To a solution of (1S, 2S)-(+)-pseudoephedrine (10.5 g, 63.5 mmol) and Et3N (10.6 mL, 76.5 mmol) in CH2Cl2 (125 mL), propionic anhydride (8.7 mL, 68 mmol) was added dropwise via an addition funnel over 30 min at rt. The reaction mixture was stirred at rt for an additional 30 min and excess anhydride was quenched with water (20 mL). The organic layer was separated and washed with halfsaturated aqueous NaHCO3 (2 X 20 mL), 1N aqueous HCl (2 X 20 mL) and then dried (Na2SO4). Solvent was evaporated under reduced pressure to furnish a white solid which was recrystallized from toluene to yield 1 (9.90 g, 70%). MS (electrospray, + ions): m/z = 222 (M + H)
Beispiel 2
EMI13.1
A solution of 1 (1.33 g, 6.00 mmol) in dry THF (20 mL) was added dropwise to a cooled (-78 C) suspension of LDA (1.8 M solution in heptane/THF/ethylbenzene, 6.40 mL, 11.5 mmol) and LiCl (1.06 g, 25.0 mmol) in dry THF (22 mL). The mixture was stirred at this temperature for 1 h, then allowed to warm to 0 C initially (15 min) and finally to RT (5 min). The mixture was re-cooled to -20 C and a solution of (S)-(+)-2-benzyl-1-(p-tolylsulfonyl) aziridine (1.44 g, 5.00 mmol) in dry THF (22 mL) was added dropwise within 30 min. The resulting mixture was stirred at 0 C for 22 h. The reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl (50 mL) and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 X 50 mL). The combined organic layer was dried over Na2SO4 and solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product (3.00 g) was subjected to column chromatography on flash silica gel (70 g), eluting gradiently with 1%-18% CH3CN in CH2Cl2, to yield diastereoisomers 2a (1.69 g) and 2b (0.40 g) in a 82% combined yield. MS (electrospray, + ions): m/z = 509 (M + H)
Beispiel 3
EMI14.1
A solution of diastereoisomer 2a (1.0 g, 2.0 mmol) in 1,4-dioxane (17 mL) was added slowly to cooled (0 C) 4 M aqueous H2SO4 (17 mL). Upon complete addition, the mixture was stirred and heated at reflux (110 C) for 6 h. The reaction mixture was quenched with water (34 mL), the aqueous phase was carefully rendered alkaline (pH 12) with 50% aqueous NaOH and subsequently washed with CH2Cl2 (3 X 25 mL). The aqueous layer was acidified (pH 3) with 6N aqueous H2SO4 and extracted with CH2Cl2 (3 X 50 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and solvent was evaporated under reduced pressure to yield crude 3 (0.72 g, quantitative). This material was used in the following reaction without further purification.
A solution of 3 in MeOH (11 mL) was treated with conc. HCl (3.6 mL). The resulting mixture was stirred and heated at reflux (70 C) for 18 h. The reaction was quenched with water (15 mL) and extracted with CH2Cl2 (3 X 25 mL). The combined organic layer was dried over Na2SO4 and solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product (0.67 g) was subjected to column chromatography on flash silica gel (15 g), eluting gradiently with 0%-0.5% MeOH in CH2Cl2, to yield the tosyl sulfonamide 4 (0.55 g, 73% over two steps). MS (electrospray, + ions): m/z = 376 (M + H)
Beispiel 4
EMI15.1
To a mixture of tosyl sulfonamide 4 (0.46 g, 1.2 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (0.29 g, 1.3 mmol) in CH3CN (4 mL), DMAP (0.015 mg, 0.12 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partioned between diethyl ether (25 mL) and 0.2 M aqueous citric acid (12 mL). The organic extract was washed sequentially with 0.2 M aqueous citric acid (8 mL), 1M aqueous NaHCO3 (8 mL), brine and dried (Na2SO4). Solvent was evaporated under reduced pressure to furnish 5 (0.57 g, quantitative). MS (electrospray, + ions): m/z = 476 (M + H)
Beispiel 5
EMI16.1
To a solution of 5 (0.490 g, 1.03 mmol) in a solvent mixture of MeOH (9 mL) and THF (3 mL), Mg powder (0.125 g, 5.15 mmol) was added in one portion. The suspension was ultrasonicated (100 W, 42 kHz) until starting material was consumed (2 h). The reaction mixture was passed through a bed of Celite<(RTM)> and the filter bed was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in CH2Cl2 (50 mL), washed with cold 0.5 M aqueous HCl (2 X 10 mL), saturated aqueous NaHCO3 (volume added until a clear organic layer resulted), brine and dried (Na2SO4). Solvent was evaporated under reduced pressure and the crude residue (0.27 g) was subjected to column chromatography on flash silica gel (10 g) with 0.5% MeOH in CH2Cl2 as the eluent to yield 6 (0.23 g, 70% over two steps). MS (electrospray, + ions): m/z = 322 (M + H).
Beispiel 6
EMI16.2
Compound 6 (0.26 g, 0.81 mmol)) was treated with a solution of 4 N HCl in 1,4-dioxane (5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to furnish crude 7 (0.21 g, quantitative) as a pale yellow solid. MS (electrospray, + ions): m/z = 222 (M + H).
Beispiel 7
EMI17.1
Beispiel 8
EMI17.2
Beispiel 9
EMI17.3
Die Beispiele der folgenden Tabelle beziehen sich auf Formel (II) und die dort bezeichneten Reste R<1> bis R<3>.
Beispiel R<1> R<2> R<3> M + H
A Bn H Me
B Bn H CF3
C Bn H Et
D Bn H i-Propyl
E Bn H c-Propyl
F Bn H Tert-Butyl
(c)DE102006062278 (A1), 2008-06-26,RICHTER WOLFGANG
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